疗效蝶变 生命焕新 | MARIPOSA研究最终OS公布，双靶方案改写EGFR经典突变NSCLC一线生存篇章

MARIPOSA研究是一项国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，采用三臂设计（2：2：1），对比埃万妥单抗+兰泽替尼与奥希替尼单药在EGFR经典突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效及安全性，并在第三组中设置了兰泽替尼单药治疗组，以期更好地评估联合治疗方案中各成分的疗效贡献。MARIPOSA研究的重磅结果已在国际顶级肿瘤学术会议中多次发布，且以全文形式发表于《新英格兰医学 》 杂志 ，成为了近年来肺癌靶向治疗领域的重要突破。

既往MARIPOSA研究PFS主要终点数据一经发布便引发热议，2025年ELCC大会公布了MARIPOSA研究的最终总生存期（OS）结果更是令人瞩目 ^[2] 。在中位随访37.8个月时，总人群中 埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS超4年，相较奥希替尼组显著延长超1年（HR=0.75，P<0.005）。且两组的2年、3年、3.5年OS绝对获益率分别为5%、9%、12%，埃万妥单抗+兰泽替尼组的OS获益趋势随时间推移愈加明显 ，显示出该联合疗法在延长患者生存期方面的持久优势。

肺癌是脑转移最常见的原发肿瘤类型，CNS活性是当前新型靶向疗法临床研究的重要探索方向。MARIPOSA研究将 基线脑转移作为预设亚组 ，并对患者进行了 连续、更密集的脑部影像学检查 ，旨在及时发现脑转移，避免神经功能损伤。然而高频次的随访和脑部影像学检查可能更易检出早期进展的发生，从而导致颅内疗效数据受到影响。但本次ELCC大会披露的数据证实， 脑转移预设亚组的OS获益相比总人群更明显，埃万妥单抗+兰泽替尼组的死亡风险相较于奥希替尼组降低了33%（HR=0.67） 。3年颅内无进展生存（icPFS）率与既往结果一致（36% vs 18%），充分肯定了埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案突出的颅内抗肿瘤活性 ^[2] 。

不仅如此，回顾202 4年WCLC大会（中位随访31.1个月）更新的MARIPOSA研究中包括颅内疗效在内的结果显示 ^[4] ， 埃万妥单抗+兰泽替尼组3年icPFS率是奥希替尼的2倍多（38% vs 18%） ，尽管两组颅内客观缓解率（icORR）均为77%，但是埃万妥单抗+兰泽替尼组中位颅内持续缓解时间（icDoR）得到改善（NE vs 24.4个月），并且 3年icDoR率具有压倒性优势（51% vs 0%） ，联合方案表现出更持久的颅内缓解效果。值得强调的是，这一强效颅内抗肿瘤活性的背后，是埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案胞外双靶抑制、胞内激酶阻断和免疫长拖尾效应三重机制协同作用的结果 ^[5] 。

根据不同年龄分层进行的亚组分析显示，在＜65岁患者中观察到埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼组的PFS（HR=0.5）和OS（HR=0.53）获益均最为明显，死亡风险降低47%。

此外，在总人群中，埃万妥单抗+兰泽替尼相比奥希替尼组的至疾病症状性进展（TTSP）时间延长超过14个月，提示联合方案组在延长患者生存期的同时，通过延缓症状恶化显著改善生活质量，实现了 生存与生活质量的双重提升。

埃万妥单抗是一款全人源化具有免疫活性的双特异性抗体，按“1+1非对称”双臂结构设计，其抗原结合片段（Fab段）能同时与EGFR和MET的 胞外区域 结合，直接阻断配体结合并诱导 受 体 内吞降解 ，从而绕过TKI对EGFR或MET胞内激酶结构域的依赖。基于对EGFR-MET的联合抑制，埃万妥单抗对多种EGFR突变（如Ex19del、L858R、ex20ins、C797S等）以及MET通路激活的NSCLC均有效，能够实现EGFR突变NSCLC的广谱覆盖，并有效延缓或克服EGFR-TKI治疗常见耐药的发生。埃万妥单抗不仅通过胞外结合直接抑制EGFR和MET通路，还通过与人体免疫系统的协同作用发挥抗肿瘤免疫长拖尾效应。埃万妥单抗的结晶段（Fc段）经低岩藻糖基化修饰，显著提高了与NK细胞、单核细胞及巨噬细胞表面FcγRIIIa/CD16a受体的结合能力，从而触发 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC ） ，并且还可诱导肿瘤细胞表面抗原-抗体复合物通过胞吞作用被免疫细胞摄取，激活 抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP） 及促炎细胞因子释放，能够持久的发挥免疫激活杀伤效应，从而实现长期疾病控制 ^[8] 。

兰泽替尼是一款新型第三代EGFR-TKI，基于独特的吡唑基团和亲水性胺基设计， 不可逆 地结合EGFR胞内激酶结构阈，对EGFR经典突变和T790M耐药突变NSCLC均表现出高选择性抑制活性，并且还对 EGFR C797S顺势 突变 等第三代EGFR-TKI获得性耐药具有潜在活性 ^[9-11] 。临床前研究显示，兰泽替尼的颅内肿瘤与血浆暴露比高达7.0，提示兰泽替尼可能拥有极强的 CNS渗透性 ^[10] 。值得关注的是，兰泽替尼基于优化的结构设计减少了对HER2的抑制作用， 安全性更高 ，适合作为EGFR突变NSCLC联合治疗方案的选择 ^[10] 。

既往MARIPOSA-2研究已经表明，埃万妥单抗能通过胞外双靶抑制和免疫杀伤作用预防或延缓CNS复发。因此，在埃万妥单抗基础上联合具有极高CNS渗透性的兰泽替尼，能够在胞内激酶阻断的加持下进一步协同增效，这些作用机制共同奠定了MARIPOSA研究中埃万妥单抗+兰泽替尼联合方案取得突破性生存获益，尤其在脑转移预设亚组中获益优势更为明显。并且基于III期MARIPOSA研究成果的重磅发布，埃万妥单抗+兰泽替尼已然为EGFR突变（Ex19del或L858R）晚期NSCLC患者提供了一种有效延缓耐药、控制脑转移进展并显著改善长期生存获益的一线治疗新选择。

对于EGFR突变晚期NSCLC患者，相比EGFR-TKI单药治疗，靶向联合方案的安全性是其临床上使用受限的重要考虑因素，尤其是化疗的毒副作用和不便利性将会较大程度上制约靶向联合化疗这一治疗模式在实际临床中的广泛应用。MARIPOSA研究采用双靶向方案，避免了联合化疗及其相关毒性，结果表明埃万妥单抗+兰泽替尼组的不良反应（AE）特征与既往公布的I/II期研究数据一致多为1-2级 ^[1,12,13] 。且AE主要发生在前4个月，预防性给药能显著降低AE风险，总体安全性可管可控。

图7. MARIPOSA研究不良反应的科学管理策略

静脉制剂常见输注相关反应（IRRs），对于埃万妥单抗静脉注射引起的IRRs，根据SKIPPirr研究 ^[14] ，可以 预防性使用地塞米松以降低IRRs的发生 ，具体而言：在用药前两天，每天早晚各一次口服地塞米松8mg；在用药第一周第一天的输注前1小时，口服地塞米松8mg，并静脉注射地塞米松10mg，同时配合使用抗组胺剂和散热药。这种预防性管理措施能够在临床实践中轻松实施。

EGFR靶向治疗不可避免地会引起皮肤AE，既往研究已经发现，口服抗生素可以降低皮肤AE的发生风险。2025年ELCC公布的COCOON研究表明 ^[15] ，埃万妥单抗+兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者采用强化皮肤管理方案（ 例如预防性使用抗生素、局部预防护理和皮肤保湿的方式 ）相比标准皮肤管理（SoC）能够显著降低皮肤AE的发生， 前12周内，≥2级 （38.6% vs 76.5%，P<0.0001,OR=0.19）皮肤AE 下降了50%，其中3级皮肤AE表现出相同下降趋势（4.3% vs 8.8%） ，并且因皮肤AE导致的剂量中断（16% vs 34%）、减少（7% vs 19%）和停药（1% vs 4%）明显降低。 该研究表明采用强化皮肤管理方案有助于患者更长时间地持续接受治疗，从而获得更长生存。

肺癌患者是静脉血栓栓塞（VTE）的高危人群，MARIPOSA研究发现，埃万妥单抗+兰泽替尼组和奥希替尼组并未升高VTE的死亡风险（与奥希替尼组VTE死亡率一致，均为0.5%） ^[1] 。埃万妥单抗+兰泽替尼组的VTE集中发生在用药的前4个月，且大部分为1-2级，之后断崖式下跌， 这可能与埃万妥单抗+兰泽替尼早期（前四个月）快速杀灭肿瘤引起短暂的促凝状态有关，表明VTE的发生可能预示着患者对治疗有更高的抗肿瘤应答 。此外，PALOMA系列研究进一步证实 ^[16,17] ，前四个月进行预防性抗凝治疗可安全实施MARIPOSA双靶方案并有效降低VTE的发生率。

不仅如此，基于PALOMA系列研究的成果，未来埃万妥单抗皮下剂型的使用也将进一步改善治疗便捷性，并大大降低IRRs的发生，从而有效提高患者治疗的依从性 ^[16,17] 。展望未来，相信随着药物可及性的不断提高，并通过优化治疗模式、贯彻“好药早用”理念以及强化AE管理，并结合生物标志物研究和真实世界数据筛选获益优势人群等，将会有更多患者从埃万妥单抗治疗中获益。