百吉生物两款实体瘤创新细胞疗法现身SITC2024年会，针对消化道肿瘤与所有类型肝癌治疗，双星闪耀

2024年11月6-10日，备受瞩目的2024年癌症免疫治疗学会（SITC）年会于美国休斯顿隆重召开。作为肿瘤领域最具影响力的年度盛会之一，本届年会云集了全球顶尖的肿瘤专家与学者，共同探讨肿瘤治疗的最新进展。

百吉生物 在第四代肿瘤创新药领域独树一帜，拥有 全球首创的4款原创药物 ，包括CAR-T、TCR-T和TIL技术。公司已在中美两国共获得 10项临床批文 ，为未被满足的临床需求患者提供了更优质的治疗方案。在本次SITC年会上，百吉生物 以壁报形式展示了其两款针对实体瘤的创新细胞疗法以及技术平台的最新研发成果，引起了广泛关注。

靶向广谱性的肿瘤相关抗原（TAAs）的免疫疗法可以治疗多种实体瘤，但这些TAA也在部分正常组织中有一定水平的表达，导致相关药物的临床应用一直受“在靶脱瘤”的问题所困扰。为解决这一问题，百吉生物利用SUPER-T™ T细胞安全性优化平台开发了靶向广谱性TAA的 条件激活型CAR-T 细胞BTRP003H。

在消化系统肿瘤治疗领域，百吉生物展示了其自主研发的 BTRP003H的研发成果 。 其 靶向广谱性肿瘤相关抗原（TAA） ，在确保安全性的前提下能有效杀伤多种消化系统肿瘤 。体外实验显示，BTRP003H不仅可以在模拟肿瘤微环境的条件下（≤ 1%氧气）特异性激活并杀伤肿瘤，还显示出更强的抗耗竭能力。同时，BTRP003H能有效杀伤结直肠癌、胰腺癌、胃癌和食管癌细胞，说明其对消化系统肿瘤具有广谱的杀伤效果。动物模型验证表明，BTRP003H的体内安全性显著提升，且有效性与传统CAR-T相当。

BTRP003H的IIT 临床试验结果显示，条件激活型CAR-T细胞在 晚期转移胰腺癌 和 结直肠癌 上均看到了优异的临床疗效且不良反应可控，肿瘤体积在回输后显著缩小，疗效评定为部分缓解（PR） 。回输BTRP003H后，患者外周血中部分细胞因子显著上调，且未观察到CRS等不良反应。经CT扫描发现，各患者的肿瘤病灶有不同程度的缩退。例如一例晚期转移胰腺癌患者，入组时末线治疗失败，与基线相比，在回输后第一个月肿瘤体积缩小30%-35.8%，回输后第二个月肿瘤体积进一步缩小44.9%，目前仍在继续随访观察中。这些结果有力地说明BTRP003H能在体内有效杀伤肿瘤细胞，具有优秀的临床应用前景。

左一，免疫治疗第一人，细胞治疗开创者，TIL疗法之父 美国国家癌症研究所的外科主任 Steven Rosenberg 教授；

右一，百吉生物首席科学家兼科学委员会主席、法国科学院院士、欧洲科学院院士，法国国家荣誉骑士、法国荣誉军团骑士， 肿瘤转移机制奠基人Jean-Paul Thiery教授

图 1. 条件激活型CAR-T与肿瘤细胞长期共培养后的耗竭表型检测

图 2. 条件激活型CAR-T对多种消化系统肿瘤细胞的体外杀伤效果

HCT116、WiDr、Caco-2为结直肠癌细胞；Capan-2为胰腺癌细胞；KYSE-150为食管癌细胞；AGS和SNU-179为胃癌细胞。实验通过检测肿瘤细胞的荧光报告基因或电阻抗信号，以表征肿瘤细胞的生长情况。信号随时间下降幅度越大，说明CAR-T细胞的杀伤效果越好。

图 3. 条件激活型CAR-T的动物实验

图 4. 条件激活型CAR-T细胞的临床试验

（A）胰腺癌转移患者在回输后CAR-T后的外周血细胞因子变化情况，以及肿瘤消退情况。（B）结直肠癌转移患者在回输后CAR-T后的外周血细胞因子变化情况，以及肿瘤消退情况。

百吉生物还在SITC2024年会上展示了其全球首创的基于MSE-TIL（多信号模块增强型TIL）技术平台开发的针对肝癌的基因编辑型CAR-TIL的研发成果。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是一群驻留在肿瘤组织微环境中，能够识别肿瘤/病毒相关抗原的T细胞。 在今年2月，第一款TIL抗肿瘤治疗药物被FDA获批上市，用于晚期转移/复发黑素色瘤的治疗，并伴随IL-2注射用药 。然而，由于在不同类型肿瘤中T细胞浸润数量的差异性，具有健全免疫反应功能的抗原特异性T细胞的丰度差异性，以及TIL发挥抗肿瘤疗效对高剂量IL-2伴随用药的依赖性，使得 非基因编辑型TIL在除黑色素瘤以外的适应症中的疗效十分有限。

为解决这一问题，百吉生物搭建了MSE-TIL技术平台 ，通过高效自动化TIL细胞生产体系和高效体外基因修饰体系，赋予TIL高效体内扩增与长效持久性，以及高效肿瘤杀伤效力。百吉生物通过新鲜/冻存的穿刺样本进行TIL体外扩增培养，通过优化T细胞激活和扩增条件， 可实现在4周内获得10 ¹¹ 数量终产品细胞 ，且终产品TIL中的记忆细胞比例提升。同时， 基于慢病毒载体转染平台，百吉生物对TIL进行基因修饰，一方面 ，针对不同适应症，通过表达不同抗原嵌合型受体（CAR）进一步增强TIL的靶向性和杀伤能力； 另一方面 ，通过共表达膜结合型细胞因子，提升CAR-TIL在体内外的增殖、存活、以及持续性杀伤能力。以上的基因修饰可在TIL中稳定表达至60天，且平均表达率高于50%。

研究表明，基于MSE-TIL技术平台开发的CAR-TIL在包括肝细胞癌、肝内胆管癌、结直肠癌等多种肿瘤的小鼠皮下瘤模型中，相对于Mock TIL，可发挥显著的抗肿瘤疗效，且无需IL-2伴随注射 。进一步的研究发现，基于肝癌TIL共表达CAR和膜结合型细胞因子（CAR + mILs），可进一步增强其在体内的存活能力，发挥持续抗肿瘤疗效，并维持小鼠的无瘤生存时间，而不会引起毒副作用。

目前，百吉生物基于MSE-TIL平台开发的产品管线BST02，用于治疗晚期肝癌（所有类型），正在开展I期临床试验 。低剂量组已入组且回输完成，已展示出良好的安全性和有效性， 患者回输BST02产品48天后获得 超过60%的部分缓解（PR） 。该产品预计今年年底完成所有I期临床受试者的招募。

图 5. 基于MSE-TIL技术平台开发的CAR-TILs针对多种肿瘤的抗肿瘤疗效

图 6. 增强型CAR-TIL在肝癌荷瘤小鼠中的抗肿瘤疗效