【惟视资讯】靶向性抑制Nox4——治疗视网膜血管病变的潜力股

对于视网膜血管病变，包括糖网、早产儿视网膜病变（ROP）及视网膜静脉阻塞等，广泛认可的机制是VEGF水平的升高引起血管渗漏及新生血管的形成，所以抗VEGF药物的问世，为治疗各种视网膜血管病变带来了强效对策。而从基础研究、更微观的角度——氧化应激机制来看，是活性氧（ROS）的过度生成引起了视网膜血管内皮的氧化损伤，包括视网膜内皮细胞的营养不良及丢失，并伴随VEGF的表达水平上升，从而导致了视网膜血管病变。因此如何调控、降低视网膜血管内皮细胞的ROS水平成为眼科学者的研究热点和兴趣所在。

对于如何减少ROS带来的氧化损伤，眼科学者们做了不少努力。有学者直接使用抗氧化制剂来降低活性氧水平、 中和自由 基 ² ；当然也有研究者将目光放在了调节产生ROS的主要酶——Nox酶家族上，这也正是Justine教授团队的主要研究内容。
对于Nox家族，此前有不少的研究，公认的一点是：Nox是“专业产生活性氧”的一类酶。目前Nox酶家族已知有7类：从Nox1到Nox5，以及双氧化酶Duox1和Duox2。这些酶在结构、功能、组织分布上具有差异，而在强调精准化、靶向化治疗的今天，当然得先研究清楚是哪个酶在视网膜血管病变中起主要作用。

Justine教授等人的研究首先选择不同人的视网膜血管内皮细胞，通过实时定量PCR来分析不同Nox酶成分的表达水平，结果显示表达最高的酶是Nox4（图1），这与前人得到的研究结果相一致。

图1. 不同个体获得的视网膜血管内皮细胞表达不同Nox酶的情况

既然确定了Nox4是人视网膜血管内皮细胞主要表达的酶，Justine教授等人就开始了接下来针对Nox4开展的研究。

他们设计通过DMOG来诱导Nox4的过表达（图2）。（小科普：DMOG是一种脯氨酰-4-羟基化酶抑制剂，可以增加细胞内的缺氧诱导因子 （HIF），从而上调Nox4的表达 ³ 。）

图2. DMOG诱导了Nox4的过表达

在Nox4过表达的同时，发现伴随着ROS含量升高（图3）及VEGF-A表达的增加（图4）。