【高分综述 073】当前和新兴的预防肝细胞癌的策略

• 肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌的80%。

• 预计到2040年，肝癌的新发病例将从2020年的905,700例上升至140万例。

• 病毒性肝炎和长期过量饮酒是HCC的主要风险因素，同时与代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD，之前称为非酒精性脂肪肝病NAFLD）也正成为一个主要原因。

• HCC病例数量的增加和风险因素的变化凸显了更新和针对性预防策略的迫切需求，以减少慢性肝病的负担及其向HCC的进展。

抗病毒药物和针对HBV

及HCV感染的疫苗

• HBV感染与肝细胞癌（HCC）的风险增加有关，特别是在未经治疗、男性、年龄较大的患者以及那些HBV DNA水平高、存在核心启动子突变、肝硬化或代谢综合征的患者中更为显著。

• 核苷（酸）类似物，如恩替卡韦和替诺福韦，通过抑制病毒逆转录酶，显著降低HBV DNA负荷，并在临床研究中显示出预防HCC的潜力。

• 在一项全国性队列研究中，与未治疗相比，使用核苷（酸）类似物的患者慢性HBV感染相关的HCC风险降低了63%。另一项研究也显示了恩替卡韦治疗与未治疗相比在降低HCC风险方面的相似效果。

• 此外，替诺福韦的随机对照研究的后续研究显示，患者接受替诺福韦治疗后，74%的患者Ishak评分显示至少降低了1个单位，表明核苷（酸）类似物可能促进肝硬化的逆转。

• HBsAg的血清清除代表了功能性治愈，与改善的长期预后和降低HCC风险相关。虽然通过抗病毒疗法可以实现HBsAg的血清清除，但这一事件仍然罕见。

• HBV疫苗的批准使用显著降低了HBV感染的流行率，并可能降低HCC风险。疫苗通过刺激产生乙肝表面抗体来提供保护性免疫反应，这些抗体中和病毒并阻止其进入肝细胞，从而降低慢性感染和随后HCC发展的风险。

• 全球范围内，HCV感染是HCC死亡的主要原因，占女性病例的45%和男性病例的22%。HCV引发的炎症级联反应由免疫细胞如自然杀伤细胞和T细胞触发，导致活性氧和促炎细胞因子的释放，这些生化反应促进了癌变和基因组不稳定性，为HCC的发展奠定了基础。

• FDA批准的直接抗病毒药物通过实现对HCV感染的持续病毒学应答（SVR），降低了HCC风险和HCC患者的5年死亡率。在慢性HCV感染患者中，使用直接抗病毒药物与未治疗患者相比，与降低死亡风险有关。此外，即使在实现SVR后，特别是在肝硬化患者中，HCC的风险仍然存在，这表明需要持续的HCC监测。

• COVID-19大流行导致许多HCV消除计划放缓或停止，可能导致HCC发病率增加。一项研究估计，由于2020年HCV服务中断，2020年至2030年间将额外发生72,300例与肝病相关的死亡，这强调了加强HCV消除工作以降低HCV相关HCC发病率的必要性。

降糖药物

2型糖尿病及其相关条件如高血糖和高胰岛素血症与HCC风险显著增加有关。降糖药物，如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，已被FDA批准用于管理2型糖尿病，并已显示出降低HCC风险的潜力。

二甲双胍（Metformin）：

• 作为2型糖尿病的一线治疗药物，二甲双胍在多项观察性研究中显示出降低HCC风险的潜力。

• 研究表明，使用二甲双胍的糖尿病患者，即使在HCV感染得到成功治疗后，HCC的风险也有所降低。系统评价和荟萃分析进一步证实了二甲双胍与HCC风险显著降低之间的关联。

• 二甲双胍通过激活AMPK，不仅减少了肝脏的糖异生和增强了骨骼肌的葡萄糖摄取，还诱导细胞凋亡和刺激免疫系统，从而抑制致癌过程。

• 此外，二甲双胍通过磷酸化ACC1和ACC2来影响肝脏脂肪氧化，进而调节脂肪代谢。

• 二甲双胍还通过增强GLP-1表达、调节肠道微生物组，以及通过调节Lactobacillus来影响葡萄糖代谢，和通过调节Akkermansia、Bacteroides、Butyricimonas和Parabacteroides来影响炎症过程，这些都是慢性肝损伤和HCC的关键事件。

GLP-1受体激动剂:

• GLP-1受体激动剂主要用于糖尿病和体重管理，但也在预防MASLD和MASH进展以及肝细胞癌发生中显示出重要作用。这些药物通过激活一系列酶，如PDK1、AKT和PKCζ，减少原代人肝细胞中的甘油三酯储存，并增强脂肪酸的β-氧化。

• GLP-1受体激动剂通过抑制NF-κB/IKBα信号通路和JNK依赖的凋亡途径来抑制肿瘤生长和增殖。

• 在MASH驱动的HCC小鼠模型中，GLP-1治疗与HCC风险降低相关。此外，GLP-1受体激动剂通过cAMP-PKA-EGFR-STAT3轴抑制肿瘤生长和增殖，其中cAMP和PKA的激活抑制了下游介质，如EGFR和STAT3，这是HCC致癌过程中的关键转录因子。

SGLT2抑制剂:

• SGLT2抑制剂通过减少肾脏近曲小管的葡萄糖重吸收，已在人类和临床前研究中显示出对肝功能的有益影响。例如，SGLT2抑制剂恩格列净在高脂饮食喂养的小鼠中促进自噬，从而通过抑制IL-17-IL-23轴介导的炎症反应来减轻MASLD相关的肝损伤。

• 另一项SGLT2抑制剂卡格列净在糖尿病和MASH-HCC小鼠模型中通过抗脂肪和抗炎机制抑制肝细胞癌发生。

• 此外，卡格列净诱导HCC细胞的代谢重编程，影响线粒体氧化磷酸化和脂肪酸代谢途径。临床研究也显示，SGLT2抑制剂与降低严重肝事件的风险相关，这进一步支持了其在HCC预防中的潜在作用。

噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinediones）:

• 噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮和吡格列酮，作为潜在的预防HCC药物。这些药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）来减少细胞增殖和ROS的产生，从而减少炎症。

• 噻唑烷二酮类药物通过增加循环中的脂联素产生来上调AMPK途径，减少MAPK激活，从而降低MASH、减少纤维化，并增强脂肪组织中的胰岛素敏感性。

安全顾虑：

• 尽管越来越多的证据支持降糖药物的抗癌效果，但由于每种药物类别都存在一系列潜在的安全性问题，因此在用药时应谨慎。

• GLP-1受体激动剂的主要安全问题包括胰腺炎、肠梗阻和胃轻瘫。

• SGLT2抑制剂与低血糖、低血压、下肢截肢、骨折、泌尿生殖系统感染和糖尿病酮症酸中毒等风险相关。二甲双胍虽然因其抗癌特性而广受推崇，但也存在乳酸酸中毒、消化效应、肝毒性、急性胰腺炎、增强纤维溶解和维生素B12缺乏等风险。

• 噻唑烷二酮类药物尽管具有潜在益处，但也存在低血糖、体重增加、水肿、心血管事件和增加死亡风险等问题。因此，需要对这些药物进行严格监测和审慎使用，特别是在肝硬化等肝病患者中。

图1. 降糖药物预防肝细胞癌的机制。受体酪氨酸激酶途径的激活在肝细胞癌发生中起着关键作用，而像二甲双胍、胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂（GLP1RA）或噻唑烷二酮（TZD）等抗高血糖药物可以抑制这些途径。二甲双胍上调的AMP激活蛋白激酶（AMPK）能够阻断雷帕霉素靶蛋白复合体（mTORC）途径、凋亡途径，以及对脂肪酸（FA）代谢必需的乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）的抑制减少了内质网（ER）应激，这是致癌的一个主要驱动因素。由活性氧（ROS）、核因子-κB（NF-κB）/NF-κB抑制因子-α（IKBα）和信号转导及转录激活因子3（STAT3）介导的炎症途径被GLP1RA和TZD所抑制。此外，二甲双胍被发现可以上调GLP1的表达，并增加肠道微生物群，这可能会减少炎症过程并改善酰基辅酶A合成酶长链家族成员3（ACSL3）-脂肪酸感应途径。

降脂药物

• 降脂药物，特别是他汀类药物，被指南推荐用于管理高胆固醇血症和心血管风险，并且已显示出在慢性肝病患者中预防HCC的有效性。

• 他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，这是胆固醇生物合成中的关键酶，从而降低胆固醇水平，并减少非甾体异戊烯醇中间体的浓度，如鸟嘌呤核苷二磷酸、法尼基焦磷酸和异戊烯焦磷酸。

• 他汀类药物不仅降低胆固醇水平，还减少非甾体异戊烯醇中间体的浓度，这些中间体对于多种癌蛋白的翻译后修饰至关重要，可能解释了他汀类药物的抗肿瘤特性。

• 在HCC细胞系中，他汀类药物诱导细胞凋亡和G1-S细胞周期阻滞，上调AMPK并抑制STAT3-SKP2轴。

• 一些大规模队列研究得出了他汀类药物与HCC发生之间关系的争议性发现。例如，2015年和2016年使用美国退伍军人数据库的研究表明，他汀类药物使用与HCV相关肝硬化发展的风险降低44%和HCC发生风险降低49%相关，这些效果与剂量有直接关系。

• 2023年的一项里程碑式的人群基础研究表明，在272,431名MASLD成人中，他汀类药物启动与HCC发展风险降低53%相关，风险降低随着他汀类药物剂量和使用持续时间的增加而增加。

• 在观察性研究中，他汀类药物的亚型之间在降低HCC风险方面的有效性存在差异。脂溶性他汀类药物如氟伐他汀和阿托伐他汀在降低HCC风险方面排名靠前，而水溶性他汀类药物如罗苏伐他汀和普伐他汀效果较差。瑞典全国病毒性肝炎队列研究表明，降低HCC发病率和死亡率的效果特定于脂溶性他汀类药物。

• 尽管存在设计限制和缺乏严谨性，但正在进行的临床研究在探索他汀类药物在HCC预防中的潜力。这些研究包括研究他汀类药物在补偿性肝硬化或晚期纤维化患者中预防肝癌的作用，以及在HCC治愈性治疗后预防复发的作用。这些研究对于巩固他汀类药物在HCC预防中作用的理解至关重要。

抗炎药物

• 与其他非甾体抗炎药（NSAID）在HCC预防方面的证据稀少且存在冲突不同，阿司匹林因其独特的机制和结果在病毒性肝炎和脂肪肝病中受到了特别关注。

• 阿司匹林主要通过抑制环氧合酶同工酶（例如COX1和COX2）来发挥作用，从而降低生物活性前列腺素和血栓素A2的水平，这些物质在炎症过程中起着关键作用。

• 在临床前转化研究中，阿司匹林显示出对HCC的预防效果。阿司匹林通过抑制COX2并激活p38和丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶1/2（MEK1/2）途径来抑制HCV的复制和表达。

• 此外，阿司匹林在抗血小板治疗中的使用，包括与氯吡格雷和替卡格雷等药物的联合使用，与小鼠中HCC风险的降低相关。这种风险降低被认为是通过抑制血小板-免疫细胞相互作用，限制肝脏免疫细胞的迁移，从而减少肝内细胞因子和趋化因子的释放。

• 阿司匹林还通过抑制肝星状细胞（HSC）的激活和增殖，下调炎症介质如IL-6、TNF和Toll样受体4（TLR4），这些都是与HCC相关的炎症级联反应中的关键因素。

• 支持阿司匹林在HCC预防中作用的证据也来自全国性队列研究。瑞典全国注册前瞻性队列研究强化了这一观点，揭示了低剂量阿司匹林使用在慢性HBV或HCV感染人群中显著降低HCC风险，且不会显著增加胃肠道出血风险。

• 尽管有证据支持阿司匹林的抗癌效果，但其使用应谨慎，因为存在一系列潜在的安全性问题，包括胃肠道出血风险。

• 系统评价和荟萃分析涵盖了超过220万个体的11项队列研究，报告称尽管阿司匹林与总体HCC风险显著降低相关，但在仅考虑HCC诊断经过影像学或组织学验证的研究，或调整了同时使用他汀类药物、NSAID和二甲双胍的研究时，风险降低并不显著。这一发现表明可能存在观察性偏见，并强调了需要更严格设计的研究报告。

抗纤维化药物

• 晚期纤维化与HCC风险增加之间的关联得到了临床前转化研究和前瞻性队列研究的广泛支持。

• 肝星状细胞（HSC）在纤维化过程中起着核心作用，通过产生细胞外基质（ECM）成分和促进纤维组织重塑。因此，靶向HSC的初始激活是治疗肝纤维化的关键策略，这可能随后降低HCC风险。

• FXR在预防肝纤维化中起着至关重要的作用，通过在HSC中诱导抗纤维化基因表达。在临床前研究中，FXR的激活导致小异二聚体伴侣的上调，这增强了PPARγ的活性，从而失活HSC。

• 此外，FXR可以与Smad3相互作用，阻止磷酸化Smad3与转化生长因子-β（TGFβ）启动子的结合，从而抑制纤维化过程。

• 吡非尼酮作为一种肿瘤抑制剂，通过预防纤维化、减少炎症和促进细胞凋亡来发挥作用。在HCC小鼠模型中，吡非尼酮通过抑制Wnt-β-catenin信号通路来抑制HCC细胞的增殖和促进凋亡。这种机制涉及PPARα和PPARγ途径的调节。

肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂

• 肾素-血管紧张素系统（RAS）在促进肝细胞癌（HCC）发生的过程中起着多方面的作用，包括免疫调节、血管生成、有丝分裂和细胞外基质（ECM）形成。

• RAS抑制剂，包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB），已被证明可以显著抑制HCC的发展，通过抑制VEGF的产生和减少活跃的HSC增殖及TIMP1表达。

• 在肝纤维化模型中，RAS抑制剂通过抑制血管紧张素II的生成，减少了HSC的活化，从而减缓了肝纤维化的进程。这些抑制剂通过减少HSC产生的胶原蛋白和其他ECM成分，改善了肝脏组织结构。

• RAS抑制剂通过抑制VEGF的产生，减少了肿瘤细胞的血管生成，从而限制了肿瘤的生长和侵袭。VEGF是一种关键的血管生成因子，其在肿瘤发展中的作用受到RAS通路的调控。

• RAS抑制剂还通过减少炎症介质的产生，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6），来抑制肝脏炎症反应。这些炎症介质在HCC的发展中起着关键作用，通过促进肝细胞的增殖和抗凋亡信号。

• 一些研究表明，RAS抑制剂可能对预防HCC复发有一定的效果。例如，一些研究指出，ACE抑制剂与维生素K或支链氨基酸联合使用时，可以减少HCC复发的风险，尽管这些组合对总体生存率的影响不大。

• 其他队列研究的结果则更为复杂，没有就ACE抑制剂对HCC管理的影响达成共识。一些研究没有发现ACE抑制剂与HCC风险之间存在显著差异，而另一些研究则显示，使用ACE抑制剂或ARB的代偿性肝硬化患者肝相关事件的风险降低。

• 尽管实验研究显示了RAS抑制剂的益处，但其在HCC预防中的临床应用仍需进一步的大规模前瞻性随机对照研究（RCT）来评估。目前正在进行的临床研究正在探索RAS抑制剂在预防HCC中的作用，包括研究RAS抑制剂对MASLD和晚期纤维化或肝硬化患者的影响。

酒精戒断治疗

• 酒精戒断被认为是HCC预防中的关键策略，因为它降低了肝病进展的风险，并减轻了酒精的肝致癌效应。

• 尽管没有来自随机对照研究（RCT）的证据，但一项荟萃分析表明，戒酒（与持续饮酒相比）与前饮酒者发展HCC的年度风险降低6-7%相关。

• 专家推荐使用阿坎普罗斯、巴氯芬、纳曲酮、加巴喷丁、托吡酯和双硫仑等药物治疗酒精使用障碍，以及动机访谈等心理治疗。然而，这些药物并不推荐用于失代偿期肝硬化患者。

• 同样，与酒精戒断相关的HCC风险降低主要在没有失代偿病史的患者中观察到。GLP-1受体激动剂也可能通过调节大脑奖赏系统和中脑多巴胺途径来减少酒精渴求。

• 一项全国性队列研究强调了GLP-1受体激动剂塞美格鲁肽与比其他减肥药物显著降低12个月内酒精使用障碍的发生率和复发风险的关联。总体而言，药物和心理治疗的整合可能改善肝脏健康并降低发展HCC的风险。需要进一步的纵向研究来完全理解这些治疗的潜力。

饮食、营养和生物活性天然产物

饮食、营养和生物活性天然产物在HCC预防研究中扮演着复杂且不断演变的角色。这些因素通过多种机制影响肝脏健康，包括抗炎、抗氧化和调节代谢途径。

咖啡消费：

• 咖啡消费与HCC风险降低之间的联系在多项观察性研究中得到了证实，并且呈现出剂量依赖性。在英国进行的一项大型前瞻性队列研究中，咖啡消费与HCC风险降低有关，但与其他消化系统癌症无关。有趣的是，即使是脱咖啡因的咖啡也显示出降低MASLD和慢性HBV感染患者代谢并发症风险的潜力。

• 咖啡因被证明能够抑制HCC细胞增殖，并抑制NLRP3炎症体的激活。咖啡中还存在其他多种生物活性化合物，如三甲基胺、咖啡醇、咖啡酸和绿原酸，这些分子的综合效应是系统性的和复杂的。

S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）：

• SAMe作为一种主要的甲基供体，在肝脏中由蛋氨酸合成，已在临床前研究中显示出对肝脏肿瘤的预防效果。SAMe通过调节氧化应激、凋亡和脂质积累，被提出作为MASLD和酒精相关肝病的治疗方案。

维生素D：

• 维生素D在临床前研究中显示出对慢性肝病的改善作用，通过激活自噬调节AMPK-AKT-mTOR信号，改善肝脏脂质失调。在化学诱导的HCC小鼠模型中，补充维生素D3与降低纤维化和HCC风险相关。

不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸：

• 饮食中摄入的不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）和二十二碳六烯酸（DHA），在西方和东方队列研究中都与降低HCC风险相关。

支链氨基酸和左旋肉碱：

• 支链氨基酸在动物模型中显示出改善纤维化和抑制肿瘤生长的潜力。此外，左旋肉碱的饮食补充被报道可以保护线粒体，并在化学诱导的肝炎和MASLD相关HCC的小鼠模型中显示出有益效果。

植物性生物活性化合物：

• 包括萝卜硫素、大蒜提取物（二烯丙基硫醚）、水飞蓟素、橘皮素、姜黄素、β-隐黄素、绿茶儿茶素和薯蓣皂苷等植物性生物活性化合物，在临床前研究中显示出抑制HCC发展的潜力。这些化合物通过多种机制发挥作用，包括抑制炎症体、调节细胞周期和凋亡途径以及抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

小分子抑制剂和激动剂