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乳腺癌双重抗HER2靶向治疗的协同作用、发展现状与前景

ioncology · 公众号 · · 2025-03-02 20:10

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编者按： 抗HER2靶向治疗药物迅速发展，大分子单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）等为HER2阳性乳腺癌提供了更多治疗选择。抗HER2靶向治疗可以阻断HER2下游酪氨酸激酶通路激活，并诱导免疫介导的细胞死亡。在抗HER2单靶治疗耐药时，双重抗HER2靶向治疗可以通过更强的抑制下游信号、增强与HER2结合等方式克服耐药。2024年9月，《Nature Reviews Clinical Oncology》的一篇综述回顾了多项双重抗HER2靶向治疗的临床研究，进一步明确了靶向抗HER2的作用机制与耐药机制，为发掘可能优化抗HER2治疗的生物标志物，寻求更优的双重抗HER2治疗方案开拓了思路 ^[1] 。

抗HER2靶向治疗的机制与药物

20世纪80年代，研究者首次发现约20~30%的乳腺癌患者存在ERBB2扩增，致使肿瘤细胞膜上HER2酪氨酸激酶受体过表达，造成较差的预后。随后针对HER2开发的抗体中最有效的是一种名为4D5的鼠源分子，其被人源化后即大众熟知的曲妥珠单抗。1998年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性乳腺癌，成为了全球首个靶向HER2精准治疗药物。其后的二十余年中，靶向HER2的大分子单抗帕妥珠单抗，TKI药物拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼，ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等药物相继获批，为抗HER2治疗带来了更多选择。

抗HER2靶向治疗药物

HER2是酪氨酸激酶表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，具有胞外配体结合结构域、跨膜区域、胞内酪氨酸激酶结构域的特征结构。在与配体结合后，HER2会发生同源二聚化或异源二聚化，并激活胞内酪氨酸激酶结构域，最终导致下游RAS-MARK、PI3K-AKT-mTOR等有丝分裂信号通路激活。在FDA批准的抗HER2靶向治疗药物中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗、T-DM1、T-DXd通过与HER2胞外结构域结合发挥作用，拉帕替尼、图卡替尼、奈拉替尼则与胞内酪氨酸激酶结构域结合抑制信号传导。除了阻断HER2过表达驱动的致癌信号外，抗HER2靶向治疗药物还有存在其他抗癌机制，如大分子单抗存在抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗HER2 ADC还能将自身携带的细胞毒分子特异性递送到肿瘤细胞发挥细胞毒作用。

抗HER2靶向治疗药物作用机制

在抗HER2靶向治疗的应用中，耐药的发生已是非常常见的现象。对于曲妥珠单抗耐药的关键机制包括HER2胞外配体结合结构域受损、HER2下游信号通路上调、HER2下游的替代性信号通路激活、未能触发免疫相关抗肿瘤作用等。为了克服耐药，第一种策略是基于曲妥珠单抗的结构进行修饰，如添加细胞毒载荷（T-DXd、T-DM1）增加细胞毒性，改造Fc结构域增加免疫原性（马吉妥昔单抗）。第二种策略是两种不同作用机制的抗HER2靶向治疗药物联合使用。例如，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗在HER2结合的位点不一致，可以阻断HER2-EGFR、HER2-HER3等异源二聚体的形成及信号传导。拉帕替尼是一种可逆的EGFR、HER2激酶抑制剂，可以抑制HER2下游信号传导。拉帕替尼与曲妥珠单抗具有协同作用，拉帕替尼可以诱导无活性的HER2受体在细胞表面累积，曲妥珠单抗则促进此类受体的下调与降解。泛HER抑制剂奈拉替尼、特异性HER2 TKI图卡替尼等与拉帕替尼能发挥类似的作用。总之，不同机制、不同毒性特征的抗HER2靶向治疗药物在临床前模型中展现了更强的抗肿瘤活性，为临床中进一步验证奠定了基础。

双重抗HER2靶向治疗临床研究进展

新辅助治疗

III 期 NeoALTTO研究对II-III期HER2阳性乳腺癌患者随机分组后分别予以拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇（THL）或曲妥珠单抗+紫杉醇新辅助治疗，结果显示THL较TH可以显著改善患者病理完全缓解率（pCR），为46.8% vs 27.6% ^[2] 。另外两项对比曲妥珠单抗和曲妥珠单抗联合拉帕替尼（HL）新辅助治疗的III期研究中，未能证实HL在pCR方面更优的改善 ^[3,4] ，加之HL方案较曲妥珠单抗辅助治疗也未能取得无疾病生存期（DFS）获益 ^[5] ，故该方案未能应用于早期乳腺癌。II期NeoSphere研究则对多西他赛+曲妥珠单抗（DH）、DH+帕妥珠单抗（DHP）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）新辅助治疗进行了探索，显示DHP较HP可显著改善pCR率，为39.3% vs 21.5% ^[6] ，随后的III期APHINITY研究进一步证实了HP方案对DFS的改善作用 ^[7] 。因此HP联合化疗方案成为了HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗标准方案。

TRAIN-2研究 ^[8,9] 和TRYPHAENA研究 ^[10,11] 则进一步证实了HP联合化疗新辅治疗时，无论是否含蒽环，均可维持pCR率获益，故HP联合蒽环仅推荐用于高风险HER2阳性乳腺癌患者。在双重抗HER2靶向新辅助治疗并豁免化疗方面，有多项小样本研究展开了相关探索，除了PHERGain研究 ^[12] 外，均未能取得显著的DFS获益，故豁免化疗方面仍待探索。抗HER2 ADC T-DM1联合曲妥珠单抗新辅助治疗也展开了探索，III 期 KRISTINE研究显示，T-DM1 +帕妥珠单抗较多西他赛+卡铂+ HP（DCbHP）新辅助治疗具有更高的pCR率，并取得了长待97%的3年iDFS率，为新辅助治疗提供了更多选择 ^[13,14] 。如今，更多的双重抗HER2靶向治疗研究正在纷至沓来，近期pCR获益以及长期的DFS获益仍是此类方案的重要考核指标，值得期待。

辅助治疗

APHINITY研究纳入了4805例I-III期HER2阳性乳腺癌患者，随机分组后予以化疗联合曲妥珠单抗联合或不联合帕妥单抗辅助治疗，结果显示HP+化疗组相较曲妥珠单抗+化疗组的3年iDFS率为94.1% vs 93.2%，8年iDFS率为88.4% vs 85.8%，均具有显著获益，其中淋巴结阳性患者为优势获益人群 ^[7,15] 。HP双靶联合化疗辅助治疗取得了显著获益，但拉帕替尼联合曲妥珠单抗的辅助治疗方案却不尽人意，III期ALTTO研究中HL辅助治疗较曲妥珠单抗的DFS获益未能达到预设阈值 ^[5,16] 。

转移性乳腺癌

CLEOPATRA研究确立了HP双靶一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗地位。该研究中808例患者随机分组后分别予以HP双靶+多西他赛或曲妥珠单抗+多西他赛，结果显示HP双靶组较曲妥珠单抗单靶组显著改善中位无进展生存期（mPFS），为18.5个月 vs 12.4个月，显著改善中位总生存期（mOS），为56.5个月 vs 40.8个月 ^[17,18] 。

HER2CLIMB研究则对难治性HER2阳性晚期乳腺癌探索了卡培他滨+曲妥珠单抗±图卡替尼三线及以上治疗的效果，该研究纳入了46%的脑转移患者，结果显示卡培他滨+曲妥珠单抗+图卡替尼组较卡培他滨+曲妥珠单抗组改善了mPFS（7.8个月vs 5.6个月）和mOS（21.9个月 vs 17.4个月），从而证实了晚期乳腺癌患者在HP双靶经治进展后再次使用双重抗HER2靶向治疗仍是有效的治疗策略 ^[19] 。此外，HER2CLIMB研究在脑转移患者中也显示了卡培他滨+曲妥珠单抗+图卡替尼组较卡培他滨+曲妥珠单抗组在中位中枢神经系统（CNS）PFS（9.9个月 vs 4.2个月）以及mOS（21.6个月 vs 12.5个月）的改善，确立了双重抗HER2靶向治疗对HER2阳性脑转移患者的获益 ^[20] 。与之类似的，部分抗HER2 ADC、大剂量的抗HER2大分子单抗正在对HER2阳性脑转移乳腺癌患者展开探索，并初步显示了一定获益。

抗HER2 ADC联合抗HER2靶向药物也在晚期HER2阳性乳腺癌中展开了探索。III 期 MARIANNE研究显示，T-DM1+帕妥珠单抗较T-DM1单药一线治疗的PFS并无改善 ^[21] 。然而，III 期HER2CLIMB-02研究则显示，对于既往抗HER2靶向治疗进展后的HER2阳性转移性乳腺癌患者，T-DM1+图卡替尼较T-DM1单药显著改善mPFS，为9.5个月vs 7.4个月 ^[22] 。目前此类抗HER2 ADC联合抗HER2靶向治疗是否获准用于晚期HER2阳性乳腺癌仍无定论，其他抗HER2 ADC在该领域的应用也在探索中，值得期待。

对于HR+/HER2+乳腺癌，ALTERNATIVE研究显示，芳香化酶抑制剂（AI）+曲妥珠单抗+拉帕替尼较AI+曲妥珠单抗的mPFS更高，为11.0个月vs 5.6个月 ^[23] 。与之累类似的，PERTAIN研究显示AI+HP较AI+曲妥珠单抗也取得了更多的mPFS获益，为18.9个月vs15.8个月 ^[24] 。此两项研究证实了双重抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗在HR+/HER2+晚期乳腺癌中应用的可行性，但对联合内分泌能够在多大程度上改善双重抗HER2靶向治疗的获益尚无定论，有待更多前瞻性研究的探索。

生物标志物与未来发展前瞻

目前尚无明确的生物标志物指导临床是选择抗HER2单靶治疗还是双重抗HER2靶向治疗。NeoSphere研究数据的再分析提示HER2表达高水平可能对双重抗HER2靶向治疗获益更多 ^[25] 。另有HER2DX pCR综合评分分类为高pCR等级的患者可从双重抗HER2靶向治疗获益更大 ^[26] 。从而提示对HER2信号传导通路依赖较高的早期乳腺癌患者最有可能是双重抗HER2靶向治疗的获益人群。

总之，双重抗HER2靶向治疗已经为部分HER2阳性乳腺癌患者带来了明确的获益，更多新型抗HER2治疗药物及新的组合有望进一步发掘此类疗法的潜力，有望进一步改善患者预后。基于此，开发可以同时抑制HER2一个或多个致癌信号通路、并具有促进免疫呈递功能的抗HER2双特异性抗体可能是一种潜在的思路；抗HER2靶向药物联合新型的抗HER2疫苗、靶向HER2的细胞疗法也是正在探索的方向；将双重抗HER2靶向治疗与靶向其他致癌信号通路的抑制剂联合应用也是极具前景的研究方向。随着更多新药的涌现，HER2阳性乳腺癌的治疗将变得更具复杂、且更加个性化，势必为患者带来更多希望和更多获益。

材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-154235

有效期：2026-02-24

参考文献

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乳腺癌双重抗HER2靶向治疗的协同作用、发展现状与前景

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