STTT | 北京大学沈涛/黎健/汤富酬发现DDX17通过促进心力衰竭的线粒体稳态来保护心脏功能

iNature · 公众号 · · 2024-05-26 11:47

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DEAD-box解旋酶17（DDX17）是DEAD-box家族的典型成员，具有转录辅因子活性。 尽管DDX17在心肌中大量表达，但其在心脏中的作用尚不完全清楚。

2024年5月24日，北京大学沈涛、黎健及汤富酬共同通讯在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“ DEAD-box helicase 17 (DDX17) protects cardiac function by promoting mitochondrial homeostasis in heart failure ”的研究论文，该研究生成了心肌细胞特异性Ddx17敲除小鼠（Ddx17-cKO）、心肌细胞特异性 Ddx17 转基因小鼠（Ddx17-Tg）以及各种心肌细胞损伤和心力衰竭（HF）模型。 DDX17在心力衰竭和心肌细胞损伤小鼠模型的心肌中下调。 心肌细胞特异性敲除Ddx17促进自噬通量阻断和心肌细胞凋亡，导致进行性心功能障碍、适应不良重塑和进展为心力衰竭。

在病理条件下，心肌细胞中DDX17表达的恢复可保护心脏功能。进一步的研究表明，DDX17可以与转录阻遏蛋白B细胞淋巴瘤 6（BCL6）结合并抑制动力蛋白相关蛋白 1（DRP1）的表达。当 DDX17表达降低时，BCL6的转录抑制减弱，导致DRP1表达增加和线粒体裂变，进而导致线粒体稳态受损和心力衰竭。还研究了心力衰竭患者心肌活检样本中DDX17表达与心脏功能和DRP1表达的相关性。 这些发现表明，DDX17通过心力衰竭的BCL6-DRP1通路促进线粒体稳态来保护心脏功能。

心力衰竭是由多种疾病引起的心脏功能下降，这些疾病会降低心肌收缩力，并可能导致预后不良的心血管事件。 冠状动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、心肌病和化疗药物都会导致心功能不全和心力衰竭的发展。因此，发现和阐明心力衰竭发展的新机制非常重要。新出现的证据表明，转录调控与心力衰竭的发病机制有关。 转录调控包括转录因子和辅因子的协同作用 ，调控心肌细胞中各种结构基因、能量代谢基因、钙调控基因和细胞存活死亡基因的表达，参与维持正常的心脏功能，或导致病理条件下心力衰竭的发展。

DDX17是DEAD box家族的典型成员，具有调节RNA代谢的能力。 最近的研究表明，DDX17作为一种转录辅因子，参与调节转录因子的活性及其下游基因表达的转录调控。DDX17的研究主要集中在肿瘤学研究，DDX17 在心肌细胞中大量表达，并已被证明可能参与心脏肥大和多柔比星诱导的心肌细胞损伤的体外发展。 然而，DDX17在心肌细胞中的功能及其在心力衰竭发展中的作用仍不清楚。

文章模式图（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

转录抑制因子 BCL6 最初被认为调节B淋巴细胞的分化和免疫反应。 最近的研究表明，BCL6在许多疾病中也起着重要作用。BCL6作用于多个靶点，以促进多种癌症的发展。BCL6 与靶基因启动子区域的特定DNA序列结合，并发挥转录抑制作用，调节细胞增殖、细胞分化、DNA损伤修复、维持基因组稳定性和细胞周期。 抑制BCL6可导致细胞周期停滞、基因不稳定和细胞凋亡。 在心血管系统中，BCL6可以通过激活PPARδ来抑制多柔比星诱导的心肌细胞衰老。Bcl6敲除小鼠发生严重的Th2型炎症性疾病，这表明BCL6负调控心肌中的炎症反应。在缺氧条件下敲低Bcl6可以显着增加促炎细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的水平，从而促进心肌炎症反应。 然而，BCL6在心肌细胞中的调控机制尚不清楚。

衰竭的心脏被描述为“没有燃料的发动机”。 线粒体是心肌细胞的主要能量来源，线粒体稳态失调和心肌生物能量代谢受损被认为是心力衰竭发生和进展的关键因素。 DRP1依赖性线粒体裂变在线粒体稳态中起重要作用，DRP1在线粒体裂变灶处的初始募集和组装证明了这一点，DRP1活性的增加促进了线粒体裂变。过度的线粒体裂变导致线粒体质量减少和功能障碍，导致心肌细胞的结构和功能障碍。事实上，许多研究已经证实，在线粒体裂变过度和心肌细胞损伤引起的缺血再灌注损伤和心力衰竭中，DRP1的表达增加。 因此，DRP1通过控制线粒体裂变和融合的平衡，是心肌细胞损伤和心力衰竭的关键调节因子之一。

在这里，研究发现DDX17是维持线粒体稳态和心脏功能的关键调节因子之一，其表达降低与心功能不全密切相关。 研究结果还揭示了DDX17-BCL6-DRP1信号通路在心力衰竭中的机制，可作为线粒体失调引起的心血管疾病，包括心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死和心力衰竭的潜在治疗靶点。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-01831-2

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