人到中年，已经成为了复杂的细胞嵌合体（mosaics of cells），其中大多数细胞基本相同，但并非完全一致。图源：KNOWABLE MAGAZINE
导读：
想象你的身体：它是成千上万细胞的聚集，承载着一生中积累的无数基因错误——其中许多是无害的，一些是坏的，而至少有些，或许对你有益。
皮皮鱼 | 翻译
斯嘉丽 | 校译
你始于精子和卵子的相遇。在那一刻起，生物父母的DNA就此结合在了一起。第一个细胞开始复制新鲜融合的基因组，分裂，构建出你的身体。
“在基因组中，积累‘错误’的过程会持续一生，” 英国威康·桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的癌症生物学家Phil H. Jones说道。
科学家们早已知道，DNA复制系统偶尔会出错——癌症往往就是这样发生的。但直到近些年，技术才足够敏感，能够记录每一个基因的小失误。研究显示，我们的身体中充满了这样的错误。
每一个人，都是一个巨大的马赛克（mosaic），大多数细胞几乎相同，但从细胞到细胞群，总有些微小的差异。
细胞的基因组可能在某个位置仅有一个碱基的差异，而在另一个地方，可能缺失了一大块染色体片段。麻省大学陈医学院（University of Massachusetts Chan Medical School）的分子生物学家Michael Lodato估计，到中年时，每个体细胞可能已经积累了上千个基因拷贝的错误。
尽管人体细胞的DNA复制机制极其精确，并且具备出色的修复能力，但这些突变，无论是在血液、皮肤还是大脑中，都会不断累积。由于成年人的身体中大约有30万亿个细胞，每秒约有400万个细胞在分裂，因此即使是罕见的错误，也会随着时间的推移不断积累。
相比之下，在产生卵子和精子的细胞中，这种错误要少得多。人体似乎投入了更多的精力和能量来防止生殖组织中的基因突变，以确保未被破坏的DNA传递给后代。
“虽然错误不断，但我们的身体依然运作得如此良好，这真是个小小的奇迹，”Jones说道。
仅仅因为某种组织中出现了携带突变的细胞，并不意味着一定会导致疾病。
能够促进克隆扩增（expansion of clones）的突变可能是危险的致癌因子，但也可能是中性甚至是有益的突变，这些突变有助于维持组织的完整性，且不会引发癌症。
科学家们仍处于研究这些突变成因和影响的早期阶段。美国国立卫生研究院（NIH）正投资1.4亿美元对这些突变进行分类，而美国国家心理卫生研究所（NIMH）此前已投入数千万美元研究大脑中的突变。
尽管许多基因突变可能是无害的，但其中一些可能与癌症和神经系统疾病有关。更重要的是，一些研究人员怀疑，终生积累的随机基因组错误可能是衰老过程的关键原因。
“我们了解这一现象不到十年，这就像发现了一块新大陆，”Jones说道，“我们甚至还没有触及它的表面。”
自上世纪50年代发现DNA结构以来，科学家们就怀疑，非生殖组织或体细胞中积累的基因拼写错误（genetic misspellings）和其他突变，可能有助于解释疾病和衰老的成因。
到了20世纪70年代，研究人员已经发现，部分细胞中发生的促生长突变是癌症的起源。
“我们当时的假设是，这类事件的发生频率极低，”来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家Jan Vijg说。
但是，要检测和研究这些突变极其困难。标准的DNA测序技术只能分析从大量细胞群中提取的遗传物质，从而识别最常见的序列，但罕见的突变难以被察觉。
这种情况大约在2008年开始发生变化，斯坦福大学的干细胞生物学家Siddhartha Jaiswal表示。新的技术非常灵敏，即便是在极少量细胞（甚至是单细胞）中的突变也能够被发现。
2010年代初期，Jaiswal对突变如何在人体血细胞中积累并最终导致血癌的过程产生了兴趣。他与同事分析了超过17,000名受试者的血液样本，并发现了他们所预测的结果：与癌症相关的突变，在40岁以下人群中较为罕见，但随着年龄增长，突变的数量会增加。70岁以后，这些突变已出现在约10%或更多的血细胞中。
研究团队还发现，携带突变的细胞往往在基因上彼此相同——它们是克隆体。究其原因，Jaiswal推测，人体内成千上万个造血干细胞中的某一个发生了突变，使得其在生长和分裂方面略占优势。数十年之后，这个突变的干细胞逐渐胜过正常的干细胞，最终形成一大群在基因上几乎完全相同的细胞。
毫不意外，这些能高效分裂的突变血细胞克隆与血癌的风险增加有关。研究发现，也许是因为它们会促进炎症的发生，这些突变细胞也与心脏病、中风以及全因死亡率的上升相关。
然而，出人意料的是，这些突变细胞克隆还与阿尔茨海默病的风险降低约三分之一相关。
Jaiswal于2023年在Annual Review of Medicine上共同撰写了一篇关于血细胞克隆对健康影响的文章，他推测某些克隆细胞可能在大脑组织中的存活能力更强，或者能更有效地清除有毒蛋白质。
当Jaiswal和同事在2014年研究血液克隆细胞时，威康桑格研究所的研究人员也开始从眼睑皮肤入手调查身体其他组织中的突变。随着年龄增长，一些人的眼睑会下垂，可能需要手术切除部分皮肤来修复。研究人员从四名受试者身上获取了这些皮肤样本，并切下直径1-2毫米的小块进行基因测序。
“结果令人惊讶，”威康桑格研究所的遗传学家Inigo Martincorena说道。尽管这些受试者并未患皮肤癌，但他们的皮肤却布满成千上万个克隆细胞，其中多达五分之一到三分之一的眼睑皮肤细胞携带与癌症相关的突变。
在未患皮肤癌的人身上，竟然有如此多的皮肤细胞携带突变！这一发现引发轰动。
“这令我大为震惊，”科罗拉多大学安舒茨医学院（University of Colorado Anschutz Medical Campus）的癌症生物学家James DeGregori说道（他并未参与该研究）。
随后，威康桑格研究所的研究人员在食道、膀胱和结肠等其他多种组织中发现了相同的突变细胞簇。
例如，他们研究了结肠隐窝（colonic crypts），即肠壁上的小凹陷。每个人体内大约有1000万个这样的隐窝，每个隐窝由约2000个细胞组成，而所有这些细胞都源自该隐窝内的少量干细胞。
在对来自42名受试者的2000多个隐窝进行研究后，研究人员发现，50多岁人群的隐窝中存在着数百种基因变异。
在这一年龄组中，大约1%的正常隐窝携带与癌症相关的突变。其中一些突变能够抑制邻近细胞的增殖，从而让突变细胞更快地“占领”结肠隐窝。
不过，仅凭这一点并不足以直接引发结直肠癌。但在极少数情况下，细胞可能产生额外的致癌突变，突破隐窝边界，并最终导致恶性肿瘤的形成。
“无论人们在哪个器官中寻找这些体细胞突变，我们都能发现它们，”Jones说道。他开始将人体视为一种进化“战场”。随着细胞积累突变，它们的生长和分裂能力可能会增强（或减弱）。随着时间的推移，那些繁殖能力更强的细胞可能会占据优势，超越其他细胞，并产生大量克隆。
“不过，我们的身体并不会因此变得布满肿块。” DeGregori指出，人体一定有某种机制来阻止克隆细胞最终发展成癌症。
事实上，在小鼠中，过度生长的突变克隆细胞已经被观察到会恢复正常生长，正如Jones和一位合作者2023年在Annual Review of Cancer Biology发表的研究中所描述的那样。
Jones和同事在人体食道中发现了一种保护机制：人到中年，许多食道细胞克隆——食道组织的大部分通常由它们构成——都会发生突变，破坏一种名为NOTCH1的基因。
尽管这不会影响食道输送食物的能力，但癌细胞似乎需要NOTCH1才能生长。因此，尽管有害突变可能在食道细胞中积累，但如果NOTCH1缺失，它们似乎不太可能发展成肿瘤。
换句话说，人体内的一些基因突变并非都是有害或中性的，甚至可能是有益的。幸运的是，这些好的突变在很多时候都占据上风。
突变克隆体随着年龄增长而增大。
如图所示，每个panel代表一位受试者食道组织中的一平方厘米组织。
最年轻的受试者（图上部，24-27岁）是中度吸烟者；
其余二人不吸烟。
每个圆圈的大小和颜色代表携带特定基因突变的克隆细胞（见顶部图解）。
有时，克隆细胞会包含多个突变，这些突变用重叠的圆圈表示。
某些基因（如TP53，橙色）的突变会促进癌症，而另一些基因（如NOTCH1，紫色）的突变则会抑制癌症。
人体的DNA复制机制在食道、结肠和血液细胞中有大量机会出错，因为这些细胞会不断分裂。波士顿儿童医院的神经遗传学家Christopher Walsh表示，大脑中的神经元在出生前或出生后不久就停止了分裂，因此科学家起初认为它们的基因会保持原始状态。
然而，仍有迹象表明，生命过程中累积的突变可能会导致大脑出现问题。2004年，研究人员就报告了一名患者因仅为部分脑细胞出现突变而患上阿尔茨海默病的情况。这种突变是全新的——并不是来自父母任何一方。
2012年，Walsh的研究团队分析了癫痫手术中切除的大脑组织。这些患者因大脑过度生长而接受了手术治疗。研究发现，八个样本中有三个出现了影响大脑正常大小的基因突变，但这些突变并没有持续出现在血液中，这表明它们仅在身体的某些部位发生。
Lodato表示，大脑细胞可能通过两种方式获得突变。突变可能发生在发育早期，即大脑尚未完成形成、细胞仍在分裂时；或是在成熟的大脑细胞中，DNA可能受损并无法正确修复。
到2012年，学界对非遗传性大脑突变的兴趣迅速升温。时任NIMH所长的Thomas Insel提出，这类突变可能是许多精神类疾病的根本原因。
大脑中的非遗传性突变可能解释了长期以来困扰神经疾病研究的一个难题：为什么同卵双胞胎往往不会患上相同的精神类疾病。例如，如果一名双胞胎患上精神分裂症，另一名的发病概率仅约50%。
“嵌合（mosaicism）现象提供了非常有说服力的答案，”神经科学家Mike McConnell表示。他是美国圣迭戈Lennox-Gastaut综合症基金会的科学主任，这是一家研究严重癫痫疾病并支持患者家庭的非营利组织。
从 2010 年代初开始，McConnell、Walsh、Lodato等人便开始细致地记录散布在已故人类大脑中的大小突变。他们统计了单个基因、多基因或整条染色体的缺失和重复；他们发现整段染色体转移到基因组新位置的现象。
最终，Walsh、Lodato和同事发现，在50岁左右个体的每个神经细胞内，存在一千个或更多的单碱基突变。
那一发现，“对我们来说简直是不可思议，”Walsh回忆道，“我们曾一度怀疑自己的研究结果。”
面对如此震撼的结果，研究人员进一步深入探索。他们研究了来自15位已故者的159个神经元，这些人年龄从4个月到82岁不等。研究表明，随着年龄的增长，突变的数量也随之增加，表明着错误随着时间的流逝不断积累，正如身体的其他部位一样。
“大脑就是一个马赛克，复杂而深邃，” Lodato感叹道。
为了进一步探索这种嵌合现象，NIMH在2015年至2019年间资助了一系列研究项目。这些项目样本主要采自已故者死后存放于组织库的个体，包括1000多位神经正常及患有抽动秽语综合症（Tourette syndrome）和自闭症谱系障碍（ASD）的个体。
该项目的联合负责人McConnell表示，单碱基突变是最常见的突变类型。研究人员共收集了超过400 TB的DNA序列及其他相关数据，并开发了分析工具，从而为未来的大脑嵌合现象研究建立了一个强大的研究平台。
通过这项研究及其他相关研究，科学家们已经将大脑嵌合现象与自闭症、癫痫和精神分裂症 等神经疾病联系起来。
在Lodato的实验室里，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak正在研究突变累积如何导致肌萎缩侧索硬化症（ALS），这是一种瘫痪性疾病，也被称为卢伽雷氏症（Lou Gehrig’s disease）。目前，遗传学家只能在大约10%的非遗传性ALS病例中识别出已知的突变。然而，新的嵌合现象数据表明，许多ALS患者的大脑或脊髓中也可能携带ALS相关基因突变，即使这些突变在身体的其他部位并不存在。
这一发现很重要。因为科学家们正在研发针对40多种与ALS相关的突变基因的治疗方法。2023年，美国FDA批准了首个此类疗法，该疗法可以抑制一个常见的 ALS突变基因。
不过，患者需要了解自己的基因突变情况才可接受这种治疗。
因此，Nayak表示：“我们强烈倡导改变当前ALS的诊断方式。”目前的检测通常仅分析血液样本中的DNA，他们建议还应当检查唾液、毛发或皮肤等其他组织，以防ALS相关突变发生在那些在发育过程中未形成血液、但形成了身体其他组织的细胞中。
直到今天，人体的基因嵌合现象对健康的影响仍不明确，难以采取具体行动，特别是在血细胞克隆这样的案例中，尚无相关的治疗方法可以用。不过，Jaiswal表示：“大家无需为此担忧，现阶段用不着对健康个体进行相关检测。”
“聚沙成塔”，许多科学家认为，这些研究结果为一个长期存在的理论提供了证据：一生中积累的突变最终会导致我们称之为“衰老”的必然状态。
Martincorena和同事在2022年的一项研究中测试了上述理论的一个关键要素。他们推测，如果突变的积累促进了衰老，那么寿命较短的生物（如小鼠）应该会更快地积累突变，而长寿动物（如人类）可能会由于更强的DNA修复机制而更缓慢地积累突变。
为了证明这一理论，研究人员展开了一项为期五年的研究，分析了来自8名人类个体以及一系列动物的结肠隐窝样本。这些动物包括：19只实验室小鼠和大鼠；15种家养动物，如猫、狗、牛和兔子；14种更具异域特色的生物，包括老虎、狐猴、一只港湾鼠海豚，以及4只裸鼹鼠（其因30多岁的超长寿命而在啮齿动物中闻名）。
结果正如研究人员预测的那样：寿命越长的物种，其突变积累的速度越慢。
