借助自由基脱羧引发的β,β-二氟烯醇磺酸酯S
H
2´反应合成α,α-二氟酮
从反应机制层面上看，目前用于合成
α,α-二氟酮
的常规方法主要分为两类，一类是离子型反应，如非氟代前体的亲电氟化反应、羰基化合物的二氟同系化反应、氟烷基酮类化合物的合成转化、含偕二氟亚甲基结构起始原料参与的交叉偶联反应以及二氟烯醇硅醚的离子型转化；另一类是自由基型反应，这类反应通常借助激发态的光催化剂将氧化性的自由基前体单电子还原，产生的碳自由基与二氟烯醇硅醚经自由基加成、单电子氧化脱硅过程就能够生成预期的α,α-二氟酮类目标产物（图1b），然而，已报道的自由基型反应使用的前体（如芳基重氮盐、氧化还原活性酯、Katritzky盐和二氟烷基砜）通常需要从市售试剂出发，经一步或者多步合成反应制备得到，因而，这些方法的效率和实用性受到了一定的影响。尽管α,α-二氟酮的制备已经取得了长足的发展，但是以广泛存在、不需要预活化的原料为底物，开发简单实用的α,α-二氟酮类化合物合成新策略仍然具有重要意义。
图1. 代表性α,α-二氟酮类活性分子以及利用自由基对二氟烯醇衍生物加成诱导的转化合成α,α-二氟酮类化合物（来源：
Org.
Lett.
）
基于在偕二氟亚甲基化合物制备领域的研究兴趣，冯超课题组以商品化的烷基羧酸为自由基前体，在氧化性反应条件下，羧酸经单电子氧化脱羧产生的碳自由基与β,β-二氟烯醇磺酸酯发生S
H
2´反应，离去砜基自由基的同时可以得到α,α-二氟酮类化合物（图1-c）。
值得指出的是，在考察羧酸底物适用性时，作者发现反应不仅具有较好的官能团兼容性和广泛的底物适用范围，而且能够用于药物分子或者天然产物（如布洛芬、氟比洛芬、吉非罗齐和脱氢枞酸）的后期官能化研究（图2）。
图2. 羧酸底物适用范围（来源：
Org.
Lett.
）
对于β,β-二氟烯醇磺酸酯
2
中的取代基R'，除了苯基，取代的芳基和1-萘基在反应中也能兼容，但是R'为甲基、三甲基硅基或者三乙基硅基的底物在标准反应条件下是无法转化成对应的目标产物，这些β,β-二氟烯醇磺酸酯底物在反应中并无消耗（图3）。
图3. β,β-二氟烯醇磺酸酯底物适用范围（来源：
Org.
Lett.
）
为了进一步揭示该方法的合成实用性，作者尝试了α,α-二氟酮
3ada
的克级规模制备，发现能以同小量反应（0.1 mmol, 66%）相差无几的收率得到对应的目标产物（图4a）。随后，以得到的
3ada
为原料，基于酮羰基的转化，作者开展了多种衍生化研究，能以中等至良好的收率得到其它偕二氟亚甲基化合物（图4b）。
图4. 克级反应及α,α-二氟酮产物的合成转化（来源：
Org.
Lett.
）
基于前人的研究成果以及在该研究中取得的实验结果，作者提出了可能的反应机理（图5a），并通过初步的机理研究实验对反应机制做了进一步验证（图5b）。在硝酸银、碳酸钾和过硫酸钠作用下，烷基羧酸经氧化脱酸产生烷基自由基
I
，随后
I
与β,β-二氟烯醇磺酸酯
2
发生自由基加成反应，生成中间体
II
，
II
经过β-裂解得到目标产物α,α-二氟酮
3
和砜基自由基
III
。其中，中间体
III
的终结可能有如下两种模式：在路径a中，经过分子内氧化环化反应，中间体
III
可以转化为环状砜类化合物
8
；在路径b中，中间体
III
与另一分子β,β-二氟烯醇磺酸酯
2
发生加成，随后的β-裂解产生α,α-二氟-β-酮砜类化合物
9
和中间体
III
。在模板反应中加入自由基抑制剂TEMPO后，没有对应的目标产物
3aa
生成，表明在该转化中可能有自由基中间体的生成（图5b，方程式1）。在模板反应中是否加入1当量的环状砜类化合物
8
作为添加剂，反应结束后都检测不到化合物
8
的存在，造成这一结果的原因可能是化合物
8
在标准反应条件下不能稳定存在（图5b，方程式2）。在标准反应条件下，模板反应里有58%的化合物
9
生成，表明在该反应中可能有芳基砜自由基中间体
III
的产生（图5b，方程式3）。
图5. 反应可能的机理及机理研究（来源：
Org.
Lett.
）
总结
借助自由基脱羧引发的β,β-二氟烯醇磺酸酯S
H
2´反应，作者以一系列商品化的一级、二级和三级烷基羧酸为起始原料，开发了一种简单实用合成α,α-二氟酮类化合物的新方法。反应条件温和、官能团耐受性良好，能够用于药物分子或者天然产物后期的衍生化研究。此外，反应能够顺利放大到克级规模，生成的α,α-二氟酮也可以用于其它含氟化合物的制备。
该研究成果发表在
Organic Letters
上（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c01555），
裴兵兵
、
王佳丽
和
吉九阳
为文章共同第一作者，通讯作者为
冯超
教授和青年教师
王成强
，硕士研究生
陈庆
在论文发表过程中也做出了重要贡献。该工作得到了国家自然科学基金（22271151）和江苏省杰出青年基金的大力支持。
