项目合作 |「 CDH17 」消化道肿瘤靶点新星

CDH17是一种表达于肝和小肠的钙粘连蛋白家族7-D亚族新成员，又称肝肠钙粘连蛋白，是钙依赖性的细胞黏附分子，主要表达在胃肠道系统。

CDH17胞外区域含七个Cadherin结构域，胞内区较短。作为新型钙黏蛋白，在细胞粘附、细胞识别、组织器官的发育和形态的维持等方面发挥重要作用。细胞间的粘附及运动能力的失调是肿瘤发生发展的重要机制之一。近年来有关于CDH17与肿瘤关系的靶向研究越来越多，主要见于胃癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等胃肠道恶性肿瘤。

CDH17主要表达于胚胎、成人肠上皮细胞和部分胰腺导管上皮细胞，在健康人群肝细胞、食管上皮细胞及胃黏膜中几乎不表达。且CDH17表达限定在细胞之间的侧膜（紧密连接就是在细胞的侧膜之间形成），而不表达于顶面或基底膜上，即在正常细胞中，CDH17 隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下。

在肿瘤中，由于肿瘤细胞缺乏极性，CDH17 过表达于肿瘤细胞的各个细胞表面膜侧，可能增强了肿瘤细胞对抗 CDH17 抗体的敏感性（可以参考 anti-claudin-18.2 antibody 选择性抗肿瘤的机制）。目前CDH17与肿瘤相关作用机制还不明确。研究发现，在肝细胞癌中，CDH17参与Wnt信号的激活，CDH17胞内衔接蛋白Galectin-3通过在细胞核中与β-catenin结合参与典型Wnt信号传导。而且，研究发现CDH17过表达能够激活人胃癌细胞MGC-803的MAPK信号通路，促进细胞在体内的致瘤性。

目前研究发现，CDH17在超50%胃癌、90%~95%结直肠癌、53%胆管癌、50%胰腺癌及部分肝癌中表达。而且，CDH17与多种实体瘤预后相关，在胃癌和结直肠癌患者中其高表达与更短的生存期和疾病无进展相关，与癌旁组织表达水平有显著性差异。这几种肿瘤类型可能会成为 CDH17靶向治疗的合适适应症，也是目前患者人群庞大的适应症。

在1739个消化道癌症的肿瘤组织中，78%的肿瘤组织经免疫组化检测为阳性

早期针对CDH17的研究也发现，CDH17 CAR-T相比其他靶向的同类疗法表现出优越的安全性，对同样表达CDH17的正常肠上皮细胞无毒性，仅仅杀伤癌细胞，不会伤害正常组织。接受治疗的小鼠的小肠和结肠完好无损，其胃、胰腺、心脏、肝脏和肾脏中也未观察到明显的结构损伤。这可能是因为CDH17被隔离并隐藏于肠上皮细胞之间的紧密连接处的健康组织间，而CAR-T细胞不能到达或结合到该位置，表明CDH17是一个潜在的较为安全的CAR-T的实体瘤靶点。