南京大学医学院10+RB期刊研究：从“靶点发现”到“功能机制探索”再到“新抑制剂发现验证”，层层递进，逻辑性强，工作太漂亮了！

课题指南针 · 公众号 · 医学 · 2025-01-07 11:00

主要观点总结

本文介绍了南京大学医学院等团队合作发表在《Redox Biology》期刊上的研究，关于LOX介导的ECM机械应力诱导Piezo1激活在缺氧缺血性脑损伤（HIBD）中的作用及LOX新型抑制剂的鉴定。研究旨在探究LOX在HIBD中的具体作用机制，并鉴定出新的LOX抑制剂创伤酸（TA）。

关键观点总结

关键观点1: LOX在缺氧缺血性脑病（HIE）中的表达与疾病严重程度密切相关，可能是HIE的生物标志物。

研究团队开展了临床样本和动物模型实验，发现LOX在HIE患者和模型中显著上调。

关键观点2: LOX的药理学抑制或Piezo1的抑制可以减轻HIBD中的神经元铁死亡和改善学习记忆障碍。

研究团队通过药理学干预实验发现，抑制LOX能够减轻脑损伤并改善认知功能。

关键观点3: LOX通过增加ECM中Collagen I/III的成分促进ECM重塑，可能导致损伤部位硬度增加和Piezo1通道的激活。

研究团队探究了LOX如何促进神经元铁死亡，发现LOX通过增加ECM硬度激活Piezo1，进而诱导神经元铁死亡。

关键观点4: 研究团队鉴定了一种新的LOX特异性抑制剂创伤酸（TA），TA能有效抑制LOX酶活性，减轻神经元铁死亡，并促进突触可塑性。

研究团队通过筛选发现了新的LOX抑制剂TA，并进行了一系列实验验证其效果和安全性。

正文

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今天我们介绍的研究是南京大学医学院、上海交通大学医学院附属同仁医院虹桥国际医学研究所、西湖大学医学院附属杭州第一人民医院等团队合作发表在《 Redox Biology 》期刊的工作： LOX-mediated ECM mechanical stress induces Piezo1 activation in hypoxic-ischemic brain damage and identification of novel inhibitor of LOX ： LOX 介导的 ECM 机械应力诱导 Piezo1 激活在缺氧缺血性脑损伤中的作用及 LOX 新型抑制剂的鉴定：

新生儿缺氧缺血性脑病（ HIE ）是一种严重的新生儿神经系统疾病，与高死亡率和长期残疾率相关。 HIE 的特征包括神经元损伤、脑水肿和神经炎症，导致显著的神经功能缺陷和随后的发展障碍。 目前，治疗性低温是唯一的治疗手段，但效果有限 。铁死亡作为一种新的细胞死亡形式，在 HIE 中发挥作用， 但其具体机制尚不清楚 。 赖氨酸氧化酶（ Lysyl oxidase, LOX ）是一种与 ECM 重塑相关的酶，其在神经系统疾病中的作用逐渐被认识，但在 HIBD 中的作用尚未明确 。 本研究旨在探究 LOX 介导的 ECM 机械应力诱导 Piezo1 激活在 HIBD 中铁死亡中的作用，并鉴定 LOX 的新抑制剂。

研究主要发现 1 ）（ 临床相关性 ） 在 HIE 中的表达与疾病严重程度密切相关，可能是 HIE 的潜在生物标志物； 2 ）（ 功能研究 ） LOX 的药理学抑制或 Piezo1 的抑制可以减轻 HIBD 中的神经元铁死亡和改善学习记忆障碍； 3 ）（ 机制探索 ） LOX 通过增加 Collagen I/III 成分促进 ECM 重塑，可能导致损伤部位硬度增加和 Piezo1 通道的激活； 4 ）（ 新抑制剂发现和药效研究 ）值得注意的是，研究团队鉴定了一种新的 LOX 特异性抑制剂创伤酸（ TA ）， TA 能有效抑制 LOX 酶活性，减轻神经元铁死亡，并促进突触可塑性。

下面我们看一下研究的主要发现。

第一部分： LOX 作为 HIE 的生物标志物

为了探究 LOX 在 HIE 中的潜在作用 ，研究团队 开展了 临床样本和动物模型实验，检测了 LOX 的表达水平。 发现 LOX 在 HIE 患者和模型中显著上调，说明 LOX 可能作为 HIE 的生物标志物，为 HIE 的诊断和治疗提供了新的分子靶点。

第二部分： LOX 在 HIBD 中的作用和药理学干预

为了评估 LOX 在 HIBD 中的作用 ，研究团队 开展了 BAPN 和 GsMTx4 药理学干预实验，检测了脑水肿、脑梗死体积和神经元损伤指标 。发现 LOX 抑制能减轻脑损伤和改善认知功能，说明 LOX 是 HIBD 治疗的潜在靶点 ，为 HIBD 的治疗提供了新的策略。

第三部分： LOX 介导的 ECM 重塑和 Piezo1 激活

为了探究 LOX 如何促进神经元铁死亡， 研究团队开展了 ECM 成分和 Piezo1 激活实验，检测了 Collagen I/III 和 Piezo1 的表达及活性。发现 LOX 通过增加 ECM 硬度激活 Piezo1 ，进而诱导神经元铁死亡 ，说明 LOX/ECM/Piezo1 轴在 HIBD 中铁死亡中起关键作用，为理解 HIBD 的病理机制提供了新的视角。

第四部分：新抑制剂 TA 的发现和效果

为了 寻找新的 LOX 抑制剂 ，研究团队 开展了筛选到TA并进行 TA 干预实验，检测了 LOX 酶活性和神经元铁死亡指标 。发现 TA 能有效抑制 LOX 并减轻铁死亡，说明 TA 是治疗 HIE 的潜在新药物，为 HIE 的治疗提供了新的化合物。

最后我们简单总结一下：

1 研究团队成功凝练了关键科学问题，包括 LOX 在 HIE 中的表达和作用、 LOX/ECM/Piezo1 轴在铁死亡中的角色，以及新抑制剂 TA 的效果。

2 研究具有重要的临床意义，因为它直接关联到新生儿 HIE 的治疗，通过揭示 LOX 和 Piezo1 在 HIE 中的作用，本研究为开发新的治疗策略提供了理论基础和潜在的分子靶点，有助于改善 HIE 患儿的预后。

3 研究鉴定 LOX 的新抑制剂 TA 为 HIE 的治疗提供了新的化合物， 这在现有研究中较为罕见，具有潜在的转化应用价值。

4 研究设计严谨， 从临床样本到基础实验，再到药物干预，层层递进，逻辑性强。 研究团队采用了多种实验技术，包括分子生物学、细胞生物学和动物模型，确保了研究结果的可靠性和全面性。此外，研究还涉及了行为学测试，为评估治疗效果提供了直接证据。

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