来源：丁香学术
《中国居民膳食指南》指出每天要摄入足量水果和蔬菜以提供足够营养物质，然而，过多摄入水果中含量较高的果糖可能是多种疾病的诱因。在过去的五十年里，由于食品工业快速发展，高果糖玉米糖浆作为甜味剂的广泛使用使果糖的消费量显著增加，常常被添加在奶茶中作为重要的「甜味来源」。越来越多的证据表明，饮食中的果糖作为燃料可以直接促进多种类型的肿瘤生长。
目前，大部分科学家们认为果糖主要通过细胞自主摄入而增强肿瘤生长[1]。 与这一推理一致，一些恶性肿瘤组织中过表达果糖转运蛋白 GLUT2 和 GLUT5。此外，多项研究证明，体外培养的癌细胞可以利用果糖作为能量来源和代谢原料。
然而，要使癌细胞直接将果糖作为主要燃料来源，果糖必须能够被肿瘤组织所利用。大部分饮食中的果糖在小肠和肝脏中就被代谢掉，即使在高果糖饮食下，只有少量果糖进入循环系统。那么，通过代谢物转移间接增加肿瘤生长，而非直接摄入果糖促进肿瘤生长似乎是一种更高效的方式，但目前还没有相关报道。
近日，美国华盛顿大学 Gary J. Patti 等研究人员在 Nature 上在线发表了题为「Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer」的研究论文（图 1）。
图 1 相关研究（图源：[2]）
该项研究表明，在多种动物肿瘤模型中，果糖补充剂能够增强肿瘤生长，而不引起体重增加或胰岛素抵抗。由于癌细胞不表达酮己糖激酶-C（KHK-C），通常无法直接利用果糖。取而代之的是，表达 KHK-C 的肝细胞通常将果糖分解并转化为多种脂质，部分可生成作为细胞膜磷脂主要成分的磷脂酰胆碱。这一发现揭示了机体通过一种非自主细胞机制增强果糖摄入导致的肿瘤生长，可为癌症治疗和预后提供新的思路。
首先，研究人员在斑马鱼黑色素瘤模型中发现摄入果糖会诱导黑色素瘤生长，这一结论在小鼠黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌等不同肿瘤模型中均得到证实。并且，在这些肿瘤模型中，增加果糖摄入后 6 周内并不引起胰岛素抵抗和体重增加。
接着，体外细胞培养实验表明，果糖培养基中的细胞增殖速度比葡萄糖培养基中的细胞增殖速度慢；并且多种肿瘤细胞系代谢果糖的能力有限并非由于无法摄取果糖。为了探究果糖发挥促癌作用的原因，研究人员利用同位素示踪技术发现果糖主要通过两种酶之一进入中心碳代谢：KHK 或己糖激酶。此外在某些肿瘤模型中，KHK 可能在增殖过程中下调。值得注意的是，从喂食果糖的小鼠身上分离出的肿瘤中，果糖也没有被广泛代谢，体外和体内结果都显示出肿瘤细胞不能直接代谢果糖。
鉴于癌细胞不能直接有效地利用果糖碳，研究人员假设果糖通过表达 KHK-C 的组织（如肝脏）的代谢物转移来促进肿瘤生长。最后发现，在给予果糖后，原代小鼠肝细胞很容易摄取。为了模拟肝脏是否可以将果糖转化为远端癌细胞可用的营养物质，使用 Transwell 系统将癌细胞与小鼠原代肝细胞共培养。共培养和代谢组学结果表明，额外的果糖摄入导致小鼠血液中包括溶血磷脂酰胆碱（LPC）在内的多种脂质水平升高；这些 LPC 主要由肝细胞生成，并随后被癌细胞利用，用于生成癌细胞的磷脂酰胆碱（细胞膜的主要磷脂成分），为癌细胞增殖提供原料。在体内，高果糖玉米糖浆的补充使血清中的几种 LPC 种类增加了七倍以上，向小鼠注射 LPC 足以增加肿瘤生长。药理抑制 KHK-C 对癌细胞没有直接影响，但它会降低循环中 LPC 水平，并防止果糖介导的体内肿瘤生长。
很巧妙的是，作为可溶性脂质，由肝脏合成 LPC 后，通过血液进入循环系统，进而被癌细胞有效利用，这一高效率的转运方式为肿瘤细胞快速增殖提供基础，这也提示我们肿瘤生长时除肿瘤局部活动频繁外，体内其他组织器官也可能帮助肿瘤生长增殖，这可能是肿瘤药物有效性受限的原因之一。
总的来说，这项发现揭示了高果糖饮食可以通过增加血液中脂质（如 LPCs），从而为快速增殖生长的肿瘤细胞提供脂质及营养物质供应，通过一种非自主细胞机制增强肿瘤生长。这为临床上肿瘤治疗及肿瘤患者护理提供依据，控制肿瘤患者果糖摄入可能有利于延缓肿瘤生长，也可能为肿瘤治疗提供新的靶点。
参考文献
[1] Jeong, S., Savino, A. M., Chirayil, R., Barin, E., Cheng, Y., Park, S. M., Schurer, A., Mullarky, E., Cantley, L. C., Kharas, M. G., & Keshari, K. R. (2021). High Fructose Drives the Serine Synthesis Pathway in Acute Myeloid Leukemic Cells. Cell metabolism, 33(1), 145–159.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.005
[2] Fowle-Grider, R., Rowles, J.L., Shen, I. et al. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08258-3
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