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重磅 | 颜宁当选中国科学院院士，三大领域研究论文系统盘点

丁香学术 · 公众号 · · 2023-11-22 17:41

正文

刚刚！2023 年中国科学院院士增选当选院士名单正式公布，颜宁教授名列其中！

图片来源：中科院之声

丁香学术特此整理了颜宁院士三个主攻研究方向的代表性工作，一起来看看颜宁院士做了哪些有价值的科研贡献吧！

人物简介

颜宁，1977 年 11 月出生于山东省济南市，著名的结构生物学家，美国国家科学院外籍院士，美国艺术与科学院外籍院士，欧洲分子生物学组织外籍会士，中国医学科学院学部委员。现任深圳医学科学院创始院长，深圳湾实验室主任，清华大学讲席教授。

2017 年，颜宁受聘为普林斯顿大学分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授职位。

2022 年 11 月 1 日，在「2022 深圳全球创新人才论坛」上，颜宁宣布，即将从普林斯顿大学辞职，回国协助创建深圳医学科学院（Shenzhen Medical Academy of Research and Translation，简称 SMART）。

2023 年 11 月 21 日，深圳医学科学院在深圳市光明云谷国际会议中心宣告成立，中国科学院院士韩启德、王志珍、陈竺，深圳市委副书记、市长覃伟中和颜宁共同为深圳医学科学院揭牌，颜宁担任创始院长。

颜宁教授的研究主要分为三个方向：

1. 与疾病相关重要膜转运蛋白的结构与功能的研究

2. 电压门控离子通道的结构与工作机理

3. 胆固醇代谢调控机理

与疾病相关重要膜转运蛋白的结构与功能的研究

膜转运是维持细胞内稳态、转换不同能量形式、产生和转导信号的重要生理过程。颜宁团队结合冷冻电镜、生化和生物物理方法来研究涉及膜运输的生理和细胞过程。

葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源，也是人脑和神经系统最主要的供能物质。据估算，大脑平均每天消耗约 120 克葡萄糖，占人体葡萄糖总消耗量的一半以上。葡萄糖代谢的第一步就是进入细胞，但亲水的葡萄糖溶于水，而疏水的细胞膜就像一层油，因此，葡萄糖自身无法穿过细胞膜进入到细胞内发挥作用，必须依靠转运蛋白这个「运输机器」来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上，如同在疏水的细胞膜上开了一扇一扇的门，能够将葡萄糖从细胞外转运到细胞内。

人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约 100 年的历史。1977 年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质 GLUT1，在 1985 年鉴定出 GLUT1 的基因序列。在此之后，获取 GLUT1 的三维结构从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿、也最困难的研究热点。过去几十年间，美国、日本、德国、英国等国的世界诸多顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关，但始终未能成功。

2012 年 10 月 18 日，颜宁带领其团队在 Nature 发表了题为 Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1-4 的研究论文，报道了人的葡萄糖转运蛋白 GLUT1-4 在大肠杆菌中的同源蛋白 XylE 的晶体结构，并且运用生化手段对其工作机理进行了研究。

图片来源：Nature

两年后，颜宁团队终于攻占了又一个生命科学研究高地：在世界上首次成功解析了人源葡萄糖转运蛋白 GLUT1 的三维晶体结构和工作原理。2014 年 5 月 18 日，该成果在 Nature 杂志在线发表后，立刻受到国际学术界的广泛关注和高度评价，充分肯定这是一项「具有里程碑意义」的重大科学成就。

图片来源：Nature

2012 年诺贝尔化学奖得主 Brian Kobilka 为之惊叹：「要针对人类疾病开发药物，获得人源转运蛋白至关重要，因此，这是一项伟大的成就。」

「学术界对于 GLUT1 的结构研究已有半个世纪之久，而颜宁在世界上第一个获得了 GLUT1 的晶体结构！从某种程度上说，她战胜了过去 50 年从事其结构研究的所有科学家。」美国科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授 Ronald Kaback 说。

2015 年，她们进一步获得了具备更多构象的 GLUT3 结合底物和抑制剂的超高分辨率结构，从而清晰揭示了葡萄糖跨膜转运这一基本细胞过程的分子基础。

图片来源：Nature

电压门控离子通道的结构与工作机理研究

颜宁团队还对离子通道结构生物学领域做出重要贡献。她们团队长期关注的重点是电压门控钠/钙通道（Nav/Cav）和钙释放通道（RyR）的结构解析，这些通道对于涉及电信号的生理过程至关重要。

在神经元和肌肉细胞等可兴奋细胞中，Nav 和 Cav 通道负责电信号的启动和传播，而 RyRs 在将电信号转化为负责肌细胞收缩的次级信号传导方面发挥关键作用。这些通道的异常功能与广泛的疾病有关，如疼痛综合征、自闭症和心血管疾病等。因此，在原子水平上了解这些通道的功能和发病机制是至关重要的，这将对未来的药物发现有重要帮助。

钠通道的 9 种亚型具有组织分布特异性，它们的异常失活或者激活与多种严重的神经、心血管和肌肉系统的疾病相关。因此，钠通道是重要的制药靶点，是许多国际著名制药公司的重点研究对象。

颜宁自 2007 年独立领导实验室以来，就致力于钠通道的结构生物学研究，于 2012 年报道了一类海洋菌钠通道 NavRh 的晶体结构。在 2017 年首次报道了第一个真核钠通道的原子模型，是来自美国蟑螂中命名为 NavPaS 的 3.8 埃分辨率电镜结构，几个月后又报道了在钠通道研究史中占据重要地位的来自电鳗的钠通道 EeNav1.4 的电镜结构，并在该结构中首次看到钠通道的 α 亚基与 β 亚基之间的相互作用。

2018 年 7 月 27 日，颜宁实验室与澳大利亚昆士兰大学 Glenn King 实验室合作，在 Science 杂志上在线发表了题为 Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins 的文章，通过高分辨率的冷冻电镜成像，解析了 Nav 通道与其阻断剂 TTX、STX 及其门控调节剂 Dc1a 的三种复合物的结构，整体分辨率分别达到了 2.6 Å, 2.8 Å和 3.2 Å，从而阐明了这些动物毒素调控 Nav 通道的详细结构机制。

图片来源：Science

一个月后，在 2018 年 9 月 6 日，颜宁课题组再次在 Science 杂志在线发表了题为 Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1 的研究论文，揭示了首个人源电压门控钠离子通道 Nav1.4 与它的特异性调节亚基 β1 复合物的冷冻电镜结构，分辨率高达 3.2 Å，即 0.32 纳米，为深入理解其作用机制及疾病相关突变的机理提供了可靠模板。

图片来源：Science

此外，颜宁团队还对 Cav 通道进行研究。2021 年 7 月 7 日，颜宁团队在 Nature 杂志在线发表了题为 Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide 的研究论文，揭示了强效止痛药齐考诺肽（ziconotide）与人类 N 型电压门控钙离子通道 Cav2.2 相结合时的结构。这一发现有助于更深地理解该药物的作用机理，并给未来的止痛药开发带来了洞见。

图片来源：Nature

2022 年 11 月 22 日，颜宁团队在 Cell 期刊发表了题为 Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels 的研究论文，通过高分辨冷冻电镜、结合细胞活性、分子模拟等实验，揭示了丙肝特效药索非布韦与抗心律失常药碘胺酮联合使用产生严重副作用的分子机制，为开发更加安全的丙肝治疗药物奠定了结构基础，为药物副作用临床研究带来新的启示。

图片来源：Cell

2023 年 11 月 15 日，颜宁团队与北京大学宋晨教授、武汉大学高帅教授团队合作在 Cell 杂志发表了题为 Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine 的文章，该研究展示了人类 Cav1.2 的低温电子显微镜结构，包括其自身形式和与多种药物以及多肽神经毒素降钙素的复合物，对 Cav1.2 通道在各种调节剂作用下的结构功能关系进行了系统研究，为更安全的药物设计提供了结构基础。

图片来源：Cell

胆固醇代谢调控机理研究

颜宁教授团队的第三个研究方向是胆固醇代谢调控机理。胆固醇是哺乳动物细胞膜的重要组成部分，同时也是类固醇激素、胆汁酸、维生素 D 的前体，在激素调节、脂质吸收、钙稳态等方面发挥着重要作用。然而，体内高水平的胆固醇会导致心血管疾病的高风险。

由于胆固醇对于人体健康具有两面性，所以细胞内的胆固醇平衡（Cholesterol homeostasis）对于维持人体的健康极其重要。细胞内的胆固醇平衡涉及一系列受严格调控的过程，例如低密度脂蛋白受体介导的胆固醇摄取、以乙酰辅酶 A 为原料的胆固醇合成、固醇调节元件结合蛋白/固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白/胰岛素诱导基因（SREBP/SCAP/Insig）信号通路介导的胆固醇代谢转录调控、NPC1/NPC2 介导的胆固醇胞内转运、ATP 结合盒转运蛋白 A1/膜转运蛋白（ABCA1/ABCG1）介导的胆固醇逆向运输（Reverse cholesterol transport）等。

近年来，颜宁课题组一直在针对胆固醇代谢调控通路进行系统的结构生物学与生物化学研究，相继解析了胆固醇感应蛋白胰岛素诱导基因（Insig）在分枝杆菌中同源蛋白的晶体结构；裂殖酵母固醇调节元件结合蛋白、固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SREBP、SCAP）各自 C 端可溶结构域的晶体结构及可溶结构域复合体的冷冻电镜结构；人源胆固醇胞内转运蛋白 NPC1 的冷冻电镜结构等。

2016 年 5 月 27 日，颜宁团队与中国疾控中心、中科院微生物所高福院士研究组合作在 Cell 杂志发表题为 Structural insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-mediated cholesterol transfer and Ebola infection 的研究论文，首次报道了人源胆固醇转运蛋白 NPC1 的 4.4 埃分辨率冷冻电镜结构，并通过大量生化分析探讨了 NPC1 和 NPC2 介导细胞内胆固醇转运的分子机制。同时报道了 NPC1 与埃博拉病毒 GPcl 蛋白复合体 6.6 埃分辨率的冷冻电镜结构，为理解 NPC1 介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础。

图片来源：Cell

2017 年 6 月 8 日，颜宁团队在 Cell 杂志在线发表了题为 Structure of the Human Lipid Exporter ABCA1 的研究论文，首次报道了胆固醇逆向运输过程中的关键蛋白 ABCA1 近原子分辨率的冷冻电镜结构，为理解其作用机制及相关疾病致病机理奠定了重要基础。

图片来源：Cell

2020 年 6 月 15 日，颜宁团队和新南威尔士大学杨洪远团队合作在 Cell 杂志在线发表了题为 Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2 的研究论文，揭示了胆固醇分子在 NPC1 和 NPC2 的介导下，从溶酶体腔内到溶酶体膜的转运过程，并首次揭示了 NPC1 蛋白功能对于 pH 值的依赖性。

图片来源：Cell

2021 年 1 月 15 日，颜宁团队与清华大学闫创业课题组等合作在 Science 杂志在线发表了题为 A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols 的研究论文，通过冷冻电镜技术，解析了人源 Scap 和 Insig-2 包含 25 HC 分子的复合物结构，揭示了固醇类分子调节 SREBP 信号通路的分子机制，回答了「细胞如何通过有效感知自身的胆固醇水平来激活或者抑制胆固醇的合成与吸收，以维持细胞内的胆固醇稳态」这一关键问题。

图片来源：Science

颜宁教授作为一位「破圈」的科学家，除了其科研成果之多令人敬佩，她对科研的热爱、坚持和思考同样让人动容。借用颜宁教授对学生们所说的话：「做事第一是不放弃，第二是尽最大的努力，这样才能看到最美的风景。」

参考文献：

1. Sun, L., Zeng, X., Yan, C. et al. Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1–4. Nature 490, 361–366 (2012).

2. Deng, D., Xu, C., Sun, P. et al. Crystal structure of the human glucose transporter GLUT1. Nature 510, 121–125 (2014).

3. Deng, D., Sun, P., Yan, C. et al. Molecular basis of ligand recognition and transport by glucose transporters. Nature 526, 391–396 (2015).

4. Huaizong Shen et al., Structural basis for the modulation of voltage-gated sodium channels by animal toxins. Science 362, eaau2596(2018).

5. Xiaojing Pan et al., Structure of the human voltage-gated sodium channel Nav1.4 in complex with β1. Science 362, eaau2486(2018).

6. Gao, S., Yao, X. & Yan, N. Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide. Nature 596, 143–147 (2021).

7. Yao X, et al., Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels. Cell. 2022 Dec 8;185(25):4801-4810.e13.

8. Gao S, et al., Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine. Cell. 2023 Nov 8:S0092-8674(23)01106-6.

9. Gong X, Qian H, Zhou X, Wu J, Wan T, Cao P, Huang W, Zhao X, Wang X, Wang P, Shi Y, Gao GF, Zhou Q, Yan N. Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1467-1478.

10. Qian H, Zhao X, Cao P, Lei J, Yan N, Gong X. Structure of the Human Lipid Exporter ABCA1. Cell. 2017 Jun 15;169(7):1228-1239.e10.

11. Qian H, Wu X, Du X, Yao X, Zhao X, Lee J, Yang H, Yan N. Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2. Cell. 2020 Jul 9;182(1):98-111.e18.

12. Renhong Yan et al. ,A structure of human Scap bound to Insig-2 suggests how their interaction is regulated by sterols.Science371,eabb2224(2021).

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