2017拉斯克临床医学研究奖公布，花落HPV疫苗发明人

9月5日，拉斯克奖基金会公布了今年的获奖者。基础研究奖颁给了发现营养激活TOR（Target of Rapamycin）蛋白的瑞士伯尔尼大学的分子生物学家Michael N. Hall。

临床医学研究奖，则给了美国国家癌症研究所（NCI）的两位科学家Douglas R. Lowy和John T. Schiller，他们研发了病毒样颗粒技术，用以研发HPV疫苗，使宫颈癌及其他HPV感染引起的肿瘤有了更便利的预防方法。

HPV疫苗于2006年一经FDA批准就引起了全球反响，被称为女性福音。今年7月底，葛兰素史克的二价HPV疫苗在中国上市，四价疫苗应该也快了，总算脱贫有望。两位获奖者在JAMA上发表了一则篇小综述，为我们疏理了HPV疫苗研发史上的重要事件。

早在19世纪，宫颈癌的性传播倾向就被Rigoni-Stern发现，而20世纪初人们便知道人乳头瘤病毒（HPV）会引起生殖器和非生殖器疣。但这种病毒却一直没有得到重视，直到上世纪80年代zur Hausen及其同事发现。

HPV的两个亚型有点独特，HPV-16或HPV-18会引起生殖器疣，且可在约70%的宫颈癌患者中找到，这是全球女性的第三大常见癌症。

接下来，许多基础病毒学和流行病学研究组的成果都指向一个结论，HPV感染是好几种癌症的原因。约30%的宫颈癌与HPV-16或HPV-18无关，但也能归结于至少10种HPV亚型中的一种。

而与宫颈癌有关的一系列HPV亚型中，尤其是HPV-16，也会引起其他部位的癌症，如肛门、外阴部、阴道、阴茎、口咽部，有些癌种在男性中更为普遍，近25年来还翻了3倍。

美国的宫颈癌筛查有效降低了它的发病率和死亡率，现在与其他HPV相关的癌症相比，病例也少了许多。但在发展中国家，宫颈癌却还占了HPV相关癌症的90%，每年死于这些癌症的人数2015年有206000人，预计到2030年要涨到317000人。

从预防天花的经验中便知道，疫苗是一种预防感染性疾病的低成本好办法。诱导内体的保护性免疫比治疗疾病要容易。多数疫苗的里程碑式成果即为使接种者产生中和抗体。

HPV病毒颗粒衣壳的两种结构蛋白L1和L2都含有中和表位。L1蛋白含有免疫优势表位，但能否诱导感染抑制抗体则与其构造密切相关，提示病毒样颗粒（VLP）的结构貌似最有可能。因为所有HPV亚型都含有致癌基因，一个有预防作用的疫苗就需要去除它们。

VLP和病毒的组装 | J Clin Invest. 2016 Jan 4; 126(1): 5–11.

在此背景下，Kirnbauer，Lowy，Schiller及其同事的实验则发现，用重组杆状病毒载体在昆虫细胞中单独表达L1，可使VLP自组装，诱导高滴度中和抗体。

VLP结构是很必要的，因为变性VLP只能诱导非中和L1抗体。这是在牛乳头瘤病毒1型（BPV-1）上进行的初步观察，因为那时研究者们有感染性BPV-1，并研制出了定量体外BPV-1感染-中和试剂。

HPV-16的早期研究中，周健、Frazer及其同事报告称，仅表达L1是无法刺激VLP的，而L1与L2共表达又会形成异常颗粒。Kirnbauer，Lowey及Schiller等则尝试将他们的观察结果延用于HPV-16 L1蛋白，却发现它的自组装效率比BPV-1低了3个数量级。

他们猜测实验所使用的来自zur Hausen参考株的L1是个突变体，因为它是从宫颈癌样本中分离而来。因此他们尝试使用非恶性病变样本中分离的HPV-16 L1蛋白，这回自组装效率就和BPV-1一样了。测序分析表明，野生型病毒株与突变的参考株有一个氨基酸的差异。

当Roden、Lowy和Schiller研发出HPV-16中和试剂时，他们发现野生型L1诱导的抗体具有高度中和活性，而参考株的L1则没有。

因为具有物种特异性，所以还需要在各种动物的乳头瘤病毒系统中进行临床前试验。在各研究组的犬、兔乳头瘤病毒的试验中（其中后者也有两位获奖者参与），都独立证实了VLP能诱导较强的保护效力。