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北理工联合牛津大学团队综述：交叉频率耦合和智能神经调节

机器人大讲堂 · 公众号 · · 2024-02-28 12:00

正文

脑机接口、人机融合技术不仅可以帮助残障人士恢复行动能力，还可用于治疗帕金森病和癫痫等的神经系统疾病。脑机接口的实现依赖于采集和解读脑电信号，从而识别用户意图或辨识疾病特征。精确解读脑电信号动态，将极大地提升脑机接口技术性能，拓展应用场景。

解读脑电信号面临的一个重大挑战是——脑电信号并非单一频率，而是由多频率振荡成分复合而成。大脑不同区域的神经元产生多种频率的神经振荡，其相位、幅值与频率间相互作用，反演了认知功能与疾病病理机制。该类神经电节律的跨频率耦合即 交叉频率耦合（Cross-Frequency Coupling，CFC） ，推进强噪声下交叉频率耦合的动态精准量化，正确认识脑网络连通机制为当务之急。

近日，来自北理工叶建宏教授课题组和英国牛津大学团队在中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊CYBORG AND BIONIC SYSTEMS上发表了一篇题为“Cross-Frequency Coupling and Intelligent Neuromodulation”的综述，详细论述了CFC动态分析技术的前沿与挑战，重点讨论了 虚假耦合干扰、目标频率节律推断以及因果推论 等问题。既往研究表明，CFC能反演 认知/记忆任务、睡眠，以及帕金森病、癫痫和阿尔茨海默病 等神经系统疾病的电生理机制，论文并强调了CFC在侵入性和非侵入性神经调节和康复中的广泛应用。例如，其可作为病症的生物标志物，优化治疗与干预方案，实现闭环神经调控。

文章链接：

https://spj.science.org/doi/10.34133/cbsystems.0034

▍交叉频率耦合的分类

CFC具有多重表现形式，常见的包括 相位-幅度耦合 （Phase-Amplitude Coupling，PAC）、 幅度-幅度耦合 （Amplitude-Amplitude Coupling，AAC）、 相位-频率耦合 （Phase-Frequency Coupling）和相位-相位耦合（Phase-Phase Coupling）等。 PAC和AAC是两种常见的CFC类型 ，二者均为低频信号调制高频信号幅度，其中PAC关注 相位信息 变化，而AAC侧重于包络动态。

▍交叉频率耦合的分析方法

CFC是脑神经电交互作用的典型。低频振荡编码时间信息，高频振荡反映节律性脉冲活动。传统，常以线性方法实现CFC量化，随着研究深入，CFC的动态波动本质越发关键，因此需要考虑时间相关的计算方法。

Aru等人指出计算CFC时可能存在偏差风险，并给出了评估CFC方法可靠性的建议，包括：（a）充分覆盖载波的频带提取；（b）验证振荡的非线性对计算结果的影响；（c）计算瞬时相位/幅度调制的准确性；（d）保留输入相关的非稳定性；（e）具备健康对照组或替代数据；（f）保持时间结构和瞬时耦合的一致性。

从脑电信号中获取宽频的相位和幅度调制是精准评估CFC的关键，传统傅里叶变换可能导致谐波伪影和信息丢失，经验模态分解（EMD）虽然能够有效捕获非线性非平稳特征，但其模态混叠与分裂现象会导致虚假耦合。因此， 更先进的CFC分析技术陆续提出。

集成EMD的PAC通过迭代添加高斯白噪声消除模态混叠，以保证相位/幅度给定成分的精细尺度，但会增加计算复杂度。掩模PAC的提出在计算效率上更具优势，并解决了非线性和频率特异性之间的平衡问题。变分相幅耦合算法，通过捕获围绕精准中心频率不规则振荡间的交叉频率耦合估计耦合强度，避免了由于二元滤波器组或谐波引起的虚假耦合，解决了非线性分析中的模态混叠和噪声采样共性难点。

▍交叉频率耦合在生理学和神经科学上的应用

CFC为神经电网络的局部和分布式信息处理提供了框架，协调了不同尺度的神经振荡。观察CFC的变化可推断某些神经系统疾病的异常信息处理模式。过去研究指出，CFC耦合强度与计算需求呈正相关。例如，睡眠时，PAC调节脑电节律，产生不同的循环交替模式。A ₁ 子类型中，δ-α/低β耦合呈现高强度，可能反映睡眠结构调节和工作记忆的紧密联结。而在A ₃ 中，δ相位和α/低β幅度间呈分散分布，表明其耦合程度较弱。

CFC在调节认知和记忆任务中扮演特殊角色。θ和γ频带的神经振荡对这些任务的执行存在调制。实验发现，啮齿类动物在进行决策或学习任务时，海马区呈现出明显的θ-γ PAC。类似地，θ-γ CFC在人类认知和记忆中也发挥着重要作用。近期研究表明，θ-γ CFC程度与轻度认知障碍发展呈负相关，暗示了θ-γ耦合减少可能与神经退行性病理关联。

经颅磁刺激（TMS）作为诱导神经可塑性的一种手段，可用于实施配对联合刺激（PAS）。近期研究指出，PAS可增强前额叶皮层的θ-γ PAC，表明PAC可能是神经可塑性的潜在指标。

此外，PAC可作为识别早期阿尔茨海默病（AD）的生物标志物。在AD早期阶段，可能观察到导致认知障碍的神经元功能障碍，其中海马体与前额叶皮层间的θ-γ耦合减少。近期研究表明，经颅交流电刺激（tACS）可调节前额-枕区自上而下的控制和功能连接性（θ-γ耦合），从而提高工作记忆任务的表现。

▍癫痫和帕金森病的诊断和治疗

高频振荡（HFOs）或可为癫痫病灶提供关键线索。尽管HFOs在癫痫发作区（SOZ）中的发生频率高于其他脑区，但也可能由非癫痫相关的感觉皮层或运动皮层产生，引发手术指导难题。

许多研究指出，癫痫病灶内的HFOs受慢波相位调制，这些HFO振幅与低频相位（θ/α）的耦合显著高于其他脑区，该现象可能提供了定位病灶的线索。特别在额叶癫痫中，研究发现癫痫发作前期SOZ周围也会出现显著的δ-β/γ PAC。

帕金森病（PD）运动障碍与基底神经节β频段的过度同步有关，多巴胺类药物和电刺激可减弱β功率，且抑制程度与运动迟缓、僵直改善程度相关。相反，运动开始时基底神经节和丘脑中的γ振荡强同步，支持了脑区间的通信机制。交叉频率耦合反映了PD基底神经节的信息处理。例如，初级运动皮层（M1）和丘脑底核（STN）的β相位调制PD患者M1区域的宽频γ波幅度，而STN的脑深部刺激能够抑制该类皮层中的β-γ耦合。

CFC生物标志物或能推进多种治疗PD的神经调节或康复技术的发展。首先，通过提取PD患者的步态信号和脑电图，可观察大脑基底神经节区域存在过度β振荡同步。以在STN中观察到明显的低β/高β-高频振荡PAC为反馈，刺激调控技术（如深脑刺激、经颅磁刺激和感觉刺激）可抑制异常PAC。然而，需要注意的是，刺激停止后可能会出现反弹效应。上述PAC动态为神经调节的可能性提供了指证，可支持大脑区域间的相互作用和通信，从而深化对PD病理机制的理解。

CFC深入解析了神经精神疾病的复杂振荡交互机制。 我们可以通过识别生理/病理状态导致的CFC模式，明确脑网络连通动态，并发展强针对、强有效的干预技术。将CFC应用于人机融合和仿生系统，以及治疗神经系统疾病领域的前景广阔，但仍面临着 包括开发可靠的CFC测量技术，准确解码电生理记录，并将其转化为脑机接口设备的控制信号 等挑战， 以及克服脑刺激伪迹、实时部署和稳健算法控制等问题 ，为确保其安全、有效、可靠，这些转化/应用需要经过严格的测试和验证。

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