1 型糖尿病特指因胰岛 β 细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿病，患者需要终身依赖胰岛素维持生命，其具有较大的异质性已成共识。1 型糖尿病尚无根治手段，但在一定程度上是可以预测的，免疫治疗可以改变疾病的进程。Teplizumab 是一种抗 CD3 的单抗，被批准用于延缓 ≥ 8 岁患者 3 期 1 型糖尿病的发病。
在近期召开的第 84 届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上，来自耶鲁大学的 Kevan C Herold 教授分享
Teplizumab 的最新研究结果；
来自印第安纳大学医学院的 Carmella Evans-Molina 教授就 Teplizumab 临床试验给 1 型糖尿病新药研发工作带来的启示进行了演讲。现整理主要内容，以飨读者。
一
、Teplizumab 有助于保留 3 期 1 型糖尿病新诊断的儿童和青患者的 β 细胞功能
美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准了 Teplizumab 作为首款用于 1 型糖尿病（T1D）的疾病改善治疗药物，同时也是首个专门设计来延缓免疫介导的糖尿病临床发病的治疗药物，标志着1型糖尿病治疗模式的转变。
此外有研究发现，意向治疗（ITT）人群中，从第 12 周开始，Teplizumab 组的胰岛素剂量低于安慰剂组，即 Teplizumab 可更好地保留受试者的 β 细胞功能。为了进一步探索了在符合方案（PP）的人群中，使用 Teplizumab 能否减少胰岛素剂量、改善持续血糖控制，研究者开展了一项随机、安慰剂对照试验，纳入了 8～17 岁的糖尿病病程 ≤ 6 周的 3 期 1 型糖尿病患者，受试者接受两个 12 天的 Teplizumab 或安慰剂治疗。
结果发现，在 PP 人群中，Teplizumab 组受试者胰岛素用量减少，在葡萄糖范围内时间（TIR）显著改善。但是 Teplizumab 组与安慰剂组
的糖化血红蛋白（HbA
1c
）水平没有显著差异。提示接受 Te
plizumab 治疗可保留患者 β 细胞功能，并改善代谢，减少胰岛素用量，提高血糖达标时间。
二
、Teplizumab 临床试验给 1 型糖尿病新药研发工作带来的启示
致使 Teplizumab 得以获批的是一项小型临床试验，该试验探究了连续 14 天每天注射该药物对 2 期 1 型糖尿病患者的影响，结果证实使用 Teplizumab 可延缓疾病进展至 3 期，延缓的中位时间约为 2 年。对于 Teplizumab 的研发，从首次小鼠实验至药物获批共花费了近 30 年。
1 型糖尿病的治疗需要更多的方法，为了实现这一目标，需要研究者设计出所需时间更短的临床试验、更快速的筛选和招募受试者、更加高效的判断其是否具有延缓疾病发展的作用。
既往的研究结果提示代谢异质性可影响疾病发展，因此异质性将帮助研究者了解 1 型糖尿病的进展并为临床试验干预提供信息，例如基线免疫特征很可能有助于识别可能对治疗有反应的患者人群。
了解临床试验中的异质性的一种方法是进行亚组分析，但该方法较难应用于 1 型糖尿病的试验，因为试验的规模普遍较小。在对
Teplizumab 进行临床试验的过程中，
研究者进行了预先指定的亚组分析，结果发现 C 肽水平更低的患者的治疗效果更好。
图 3 如预先指定的亚组分析结果和 KM 生存曲线所示，Teplizumab 对基线 C 肽水平更低的患者更有效
另一项研究纳入了至少两种自身抗体（包括胰岛素自身抗体）阳性但是正常糖耐量的 1 型糖尿病患者的亲属，探究口服胰岛素对该人群的糖尿病预防作用。当分析整个人群时，发现口服胰岛素并无效果（图 4 左）。但是在第一时相胰岛素反应较低（β 细胞功能差）的亚组中，口服胰岛素可延缓受试者糖尿病发病的时间（图 4 右）。
图 4 受试者的 β 细胞功能影响口服胰岛素的疗效
那么是否有一种可能，开发一种工作模型识别更有可能有效的人群，以辅助临床试验设计呢？
Teplizumab
和口服胰岛素研究
的结果均显示 β
细胞功能较差的人
的疗效
更好
，
可能意味着 1 型糖尿病存在一个疾病
进展窗口，此时疾病更加活跃且进展加速，而在该窗口进行干预可能
更加有效
。
Teplizumab 试验等研究中，研究者发现受试者的疾病进展速度差异很大，因此需要更好地定义疾病的加速进展期或者是叫疾病活动期。
在目前尚在招募阶段的 1 型糖尿病预防试验中，受试者的纳入标准包括具有 2 种或者更多的胰岛自身抗体，符合 2 期 1 型糖尿病的诊断标准，至少具有一个额外的高风险因素。设定此纳入标准的原因是构建一个更为同质化的研究人群，可能有助于识别更多的潜在对药物反应更好的患者，以缩短试验时间。
前述内容介绍了代谢异质性对临床试验结果以及设计的影响，那么遗传异质性是否有类似影响呢？
研究者对 TN10 和
Teplizumab
试验中的受试者进行遗传分析，以确定是否存在可能影响试验结果的突变。结果表明，确实存在可调节 T 细胞介导的细胞因子产生、胸腺 TCR 信号传导等通路的突变，进而可能影响治疗效果。此外，也有突变可以影响药物酶代谢。因此在设计临床试验时，需要考虑药效学的影响，特别是对于年龄跨度很大的研究人群。
另有研究者对口服胰岛素研究进行再次分析，特别关注了 2 期个体，以探究否存在可能影响疗效的突变。GLIS3 基因对胰岛 β 细胞具有调节作用，GLIS3 突变可导致新生儿糖尿病，其导致的高血糖和低胰岛素血症与胰岛 β 细胞生成和胰岛素产生异常有关。
研究发现，拥有等位基因 G 的受试者对药物的反应性更好。
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