肠与脑之间的奇妙对话：肠道微生物与神经精神疾病近期研究盘点

肠道微生物被誉为人类的"第二基因组"，同时也是人体内的一个“隐形”器官。这些高度多样化、数量惊人的菌群生活在我们体内。据估计，一个标准的人体约由30万亿人类细胞和39万亿细菌组成。肠道菌群对我们的健康至关重要，它们参与许多重要的生理功能，如食物的消化和新陈代谢，免疫反应和炎症等。同时，肠道菌群还可以与大脑相互作用，形成所谓的“肠-脑轴”（brain-gut axis），影响着我们的情绪、行为甚至认知功能。肠道微生物群的破坏与多种神经、精神疾病密切相关，包括焦虑、抑郁、自闭症、精神分裂及神经退行性疾病等。本专题主要汇总了2016年-2017年肠-脑轴与神经、精神疾病有关的研究。

肠-脑轴。图片来源：网络

目前，肠道与大脑相互作用的确切机制尚未被完全理解。主流的观点认为神经内分泌系统，免疫系统，迷走神经，以及一些胃肠激素和神经递质（比如5-羟色胺和多巴胺）都参与了细菌-肠-脑轴调控。比如，肠道通过迷走神经直连头脑，可以将信息从肠道传播到头脑。肠道还负责向大脑递送所需的95%的五羟色胺和50%的多巴胺。如果肠道传递的这些物质水平发生改变，则会影响大脑的正常功能。

附表：在人和鼠中扰乱微生物或其产物对行为的影响

Cell：The Central Nervous System and the Gut Microbiome

1阿尔茨海默症

阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD），又称老年痴呆症，是一种与年龄有关的神经退行性疾病，该病表现为大脑认知功能减退，包括在发病初期症记忆力下降，情绪异常，并逐渐丧失生活自理能力，不仅病人痛苦不堪，也给家庭和社会带来沉重的负担。AD至今仍然无法预防，治疗及治愈。AD最主要的病理特征包括大脑中的两种生物标志物异常：错误折叠的β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中沉积形成的淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。

Nature子刊：阿尔茨海默病竟是肠道微生物在作祟？

2017年2月，瑞典隆德大学发表在Scientific Reports的一项研究表明，肠道细菌可以加速AD的发展。研究发现，AD模型小鼠（淀粉样前体蛋白APP转基因小鼠）具有不同的肠道细菌组成。此外，无菌AD模型小鼠脑中β-淀粉样蛋白斑块数量明显更少。为了进一步确认肠道菌群与AD发病之间的联系，研究人员分别将健康小鼠和AD模型小鼠的肠道细菌转移到无菌小鼠中，发现被转移患病小鼠来源的肠道细菌的小鼠大脑中出现更多的β-淀粉样斑块。该研究显示了肠道细菌和AD之间的直接因果关系，并为AD的预防及治疗提供了新思路。

2帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病。其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍，同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。作为威胁中老年人健康和生命的“第三杀手”，帕金森病仅次于肿瘤、心脑血管疾病，多发于中老年群体，且有年轻化趋势。帕金森病最主要的病理改变是帕金森病最主要的病理改变是黑质纹状体多巴胺（dopamine, DA）能神经元死亡，纹状体DA含量显著减少而致病。其中，α-synuclein（α-突触核蛋白）在中枢神经系统的细胞中错误折叠形成路易小体，产生异常聚集和积累，导致细胞损伤，被认为是多巴胺能神经元死亡的主要原因之一。

JCI：帕金森病可能起源于肠道

α-Synuclein主要分布在神经细胞的突触前膜，是一种与PD发生发展密切相关的蛋白质。2017年6月，一篇发表于Journal of Clinical Investigation期刊上的研究中，杜克大学的研究人员在人和鼠的小肠内分泌细胞中发现了错误折叠α-synuclein。在此之前，研究小组曾发现肠内分泌细胞具有类似神经细胞的特性，它们能物理性地连接到神经元，从而提供了一条与大脑交流的通路。此外，大量证据表明，在大脑出现错误折叠的α-synuclein之前，肠道神经中就已经发生了这样的改变。研究人员认为，肠道内分泌细胞α-synuclein或可帮助早期诊断PD。

Cell：帕金森病竟然是肠道微生物作怪？

2016年12月1日，Cell杂志上发表了一项来自于加州理工学院的研究。在这项研究中，科学家们首次证实，肠道菌群的改变可能是导致PD中运动能力的恶化的罪魁祸首之一。在过表达α-Synuclein的PD模型小鼠中，无菌小鼠的运动技能明显优于那些肠道具有完整微生物组的小鼠，移除肠道菌群可恢复PD模型小鼠的运动技能。此外，肠道细菌分解膳食纤维时所产生短链脂肪酸（SCFA）分子将促进神经炎症的发生，进一步使PD恶化。并且，与移植来自健康个体粪便样品的无菌小鼠相比，被移植PD患者肠道菌群样本的无菌小鼠表现出更强的PD的症状。同时，这些小鼠的粪便中含有更高水平的SCFA。这些研究结果提示科学家们或许可以通过调控肠道菌群及其代谢产物来治疗帕金森病。

3自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是根据典型自闭症的核心症状进行扩展定义的广泛意义上的自闭症，既包括了典型自闭症，也包括了不典型自闭症，又包括了阿斯伯格综合症、自闭症边缘、自闭症疑似、自闭症倾向、发育迟缓等症状。ASD是一类复杂的神经发育障碍，其病征主要包括异常的语言能力、异常的交往能力、重复刻板的行为模式。目前对于ASD只能采取康复治疗，其致病机制仍不明确，遗传因素是儿童自闭症发病的重要原因，现已发现超过100个自闭症易感基因。

科学家揭秘：肠道微生物是如何与大脑交流的

2017年8月，Gut Microbes期刊上发表了一项来自伊利诺伊大学的研究。该研究表明，某些肠道微生物的丰度与大脑代谢物浓度之间存在关联，而这些大脑代谢物在ASD个体中存在差异。研究人员发现，一种肠道细菌Ruminococcus能够通过血液皮质醇间接与大脑进行交流，从而调控大脑代谢物N-乙酰天冬氨酸（NAA）水平。研究人员猜测这可能是导致自闭症异质性症状的一个影响因素。

Cell 揭示孕妇高脂肪饮食导致孩子自闭的原理

人类的流行病学研究表明，孕妇妊娠期肥胖会增加后代神经发育障碍，包括ASD。在6月16日的Cell杂志上，来自美国贝勒医学院的研究的发现，母亲孕期的高脂肪饮食会对后代肠道微生物生态系统造成负面影响，导致乳酸杆菌缺乏，从而引起后代社交缺陷及大脑奖赏环路突触强化缺乏。在这些小鼠肠道中回补缺乏的菌种，将在一定程度上逆转社交缺陷行为，并恢复奖赏环路中的突触功能变化。这一研究为神经发育障碍相关症状的治疗方法开辟了新道路。

4抑郁症

抑郁症（depression）是一种常见的心境障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征。据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约为11%，约有3.4亿抑郁症患者。当前抑郁症已成为世界第四大疾病，预计到2020年将成为仅次于心脏病的人类第二大疾患。抑郁症的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，目前强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。

肠道微生物失衡为何会引发焦虑抑郁？答案在大脑中的microRNAs

2017年8月，发表在Microbiome杂志上的一项新研究揭示了肠道细菌如何影响焦虑行为。研究发现，肠道微生物能够影响杏仁核和前额皮质的microRNAs水平。这些microRNAs可能会影响对中枢神经系统和一些焦虑抑郁相关脑区（如杏仁核和前额皮质）功能至关重要的生理过程。在无菌小鼠大脑中，microRNAs数量发生了显著变化，小鼠表现出异常焦虑，社交能力和认知缺陷，以及增加抑郁样的行为。研究人员表示，通过靶向肠道微生物来调节特定脑区的miRNA并用于精神疾病治疗是一个有吸引力的前景。

焦虑抑郁？“粪便移植”或可改善！

肠易激综合征（IBS）是世界上最常见的胃肠道疾病。它能够影响大肠，使患者出现腹痛、腹泻和便秘。此外，IBS患者还常常伴有慢性焦虑或抑郁。2017年3月，来自麦克马斯特大学的一项研究发现，在IBS患者中，肠道菌群不仅可以影响他们的肠道功能，还能影响他们的情绪和行为。利用粪便移植，研究人员将有或没有焦虑症的IBS患者的粪便微生物移植到无菌小鼠中。与接受健康个体粪便菌群移植的小鼠相比，被移植IBS患者粪便菌群的小鼠肠功能和行为都出现改变。研究发现，通过粪便移植影响的疾病方面包括胃肠道转运（食物离开胃和通过肠道所需的时间）；肠屏障功能障碍；低度炎症；和焦虑样行为。这项发表Science Translational Medicine上的研究可能为基于微生物的治疗指导新的方向。