免疫疗法
可以利用
人体自身免疫力
对抗
癌细胞
，近年来对于治疗和治愈多种癌症已经取得重大成功。不过，这些疗法对于大多数患者而言，仍然不够有效，而且非常昂贵。
2025年1月23日，英国《自然》旗下《自然癌症》在线发表
奥地利维也纳医科大学、兰德斯特拉塞医院
的研究报告，首次发现向体内注射
I型干扰素（α或β干扰素）
联合局部外用皮肤科常用
咪喹莫特
乳膏，对
黑色素瘤
和
三阴性乳腺癌
等浅表肿瘤效果良好，可以引起
治疗部位肿瘤细胞死亡
，同时激
活后天（获得性、适应性、特异性）免疫系统
对抗远处转移
，对
局部肿瘤
及其
远处转移
都有效。
众所周知，
干扰素
是具有抗病毒活性、抗肿瘤、免疫调节、维持细胞自身稳定等多种生物学活性功能的糖蛋白，最初发现的功能是干扰多种病毒复制，因而得名。干扰素分为三种主要类型：
I型、II型、III型
，I型包括
α、β、ε、τ、κ、ω、δ、ζ
干扰素，II型包括
γ
干扰素，III型包括
λ
干扰素，该研究采用的是
α
和
β
干扰素，目前已经进入
国家医保药品目录
。
咪喹莫特
可以激活
Toll样受体7/8
，主要用于治疗皮肤基底细胞癌、光化性角化病以及尖锐湿疣，由美国3M制药公司研发，1997年首先在美国上市，2020年已进入中国，目前虽然尚未进入国家医保药品目录，但是已过专利期并已国产化，在京东、美团、饿了么等平台查询国产
咪喹莫特乳膏
每支售价
不到百元
。
该研究采用
黑色素瘤
B16-F10和
三阴性乳腺癌
4T1的各种临床前小鼠肿瘤模型，这两种肿瘤的共同点是都易于
局部治疗
，并且经常形成
远处转移
。
口服咪喹莫特
可以刺激浆细胞样树突状细胞产生
I型干扰素
，这使肿瘤微环境其他树突状细胞和巨噬细胞对
局部外用咪喹莫特
敏感，通过转录因子
c-Jun
促进
白细胞介素12
表达
，
从而
抑制
血管内皮生长因子VEGF-A
形成，引起肿瘤细胞死亡，导致肿瘤坏死和消失。
口服咪喹莫特或注射I型干扰素
，联合
局部外用咪喹莫特
，可以对转移部位产生
CD8阳性T淋巴细胞
免疫反应，并且增强免疫细胞
程序性死亡蛋白PD-1
阻断作用，从而产生持久免疫记忆。联合免疫疗法不仅对
局部肿瘤
有效，而且对
远处转移
也有效，可以减少新转移灶形成，从而防止肿瘤复发，并且增强对
PD-1等免疫检查点抑制剂
敏感性。
因此，该研究结果表明，
咪喹莫特或I型干扰素全身用药
联
合咪喹莫特局部外用
可能扩大黑色素瘤和三阴性乳腺癌等浅表肿瘤患者的治疗选择，并且改善
PD-1等免疫检查点抑制剂
治疗效果，对于
治疗局部肿瘤
以及
清除远处转移
至关重要，故有必要进一步开展临床研究进行验证。
Nat Cancer. 2025 Jan 23. IF: 23.5
Systemic IFN-I combined with topical TLR7/8 agonists promotes distant tumor suppression by c-Jun-dependent IL-12 expression in dendritic cells.
Sanlorenzo M, Novoszel P, Vujic I, Gastaldi T, Hammer M, Fari O, De Sa Fernandes C, Landau AD, Gocen-Oguz BV, Holcmann M, Monshi B, Rappersberger K, Csiszar A, Sibilia M.
Medical University of Vienna, Comprehensive Cancer Center, Vienna, Austria; Klinik Landstrasse, Vienna, Austria.
Dendritic cell (DC) activation by pattern recognition receptors like Toll-like-receptors (TLRs) is crucial for cancer immunotherapies. Here, we demonstrate the effectiveness of the TLR7/8 agonist imiquimod (IMQ) in treating both local tumors and distant metastases. Administered orally, IMQ activates plasmacytoid DCs (pDCs) to produce systemic type I interferons (IFN-I) required for TLR7/8 upregulation in DCs and macrophages, sensitizing them to topical IMQ treatment, which is essential for therapeutic efficacy. The mechanism involves c-Jun/AP-1 mediating TLR7/8 signaling in IFN-I-primed DCs, upregulating the pDC-recruiting chemokine CCL2 and the anti-angiogenic cytokine interleukin-12, which suppresses VEGF-A production leading to tumor necrosis and regression. Combining topical and systemic IMQ or IFN-I generates a CD8+ T cell-dependent response at metastatic sites, reinforced by PD-1 blockade, leading to long-lasting memory. Analysis of cohorts of patients with melanoma demonstrates DC-specific TLR7/8 upregulation by IFN-I, supporting the translational potential of combining systemic IFN-I and topical IMQ to improve immunotherapy of topically accessible tumors.
PMID
: 39849091
DOI
: 10.1038/s43018-024-00889-9
