【高分综述 051】转移性前列腺癌中α和β放射性核素的免疫效应

• 转移性前列腺癌是一种治疗选择有限的致命疾病，而放射疗法在治疗各阶段前列腺癌中发挥着重要作用。

• 分子放射疗法，特别是镭-223（223Ra），已被证明能显著改善症状控制和总生存期。

• 尽管前列腺癌通常被认为是免疫学上的“冷”肿瘤，但越来越多的数据支持放射疗法能够诱导前列腺癌中的免疫反应。

• 放射疗法诱导的免疫反应是促进还是抑制肿瘤，取决于放射疗法的方案以及细胞系的特定性。

放射疗法与免疫系统

免疫反应的激活与抑制：

• 放射疗法通过影响免疫细胞功能，同时考虑治疗前的免疫状况，对维持放射疗法效果至关重要。

• 固有免疫反应涉及巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤(NK)细胞，表现为快速、非特异性反应，缺乏免疫记忆。

• 适应性免疫反应涉及T细胞和B淋巴细胞，表现为慢速、抗原特异性反应，产生免疫记忆。

放射疗法如何影响免疫细胞：

• 放射疗法诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)是激活免疫反应的主要驱动力。

• ICD导致肿瘤细胞释放DAMP，如高迁移率族蛋白1(HMGB1)、ATP和钙网蛋白(CALR)，增强树突细胞的成熟和抗原呈递。

• 放射疗法还能诱导肿瘤细胞表面MHC I分子、细胞间黏附分子(ICAM)和FAS的表达，增强免疫监视。

放射疗法的免疫抑制效应：

• 放射疗法可能促进肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 向免疫抑制表型的转变，这些巨噬细胞通过分泌IL-10和TGFβ等免疫抑制因子，抑制T细胞的活性。

• 放射疗法可能增加髓系来源的抑制细胞 (MDSC) 在肿瘤微环境中的浸润，这些细胞通过产生活性氧 (ROS) 和精氨酸酶 (arginase) 来抑制T细胞的功能。

• 放射疗法可能增加Treg)细胞的数量和活性，这些细胞通过分泌免疫抑制细胞因子和表达免疫抑制分子如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4) 和程序性死亡蛋白1配体1 (PD-L1) 来抑制免疫反应。

放射疗法对肿瘤微环境的影响：

• 放射疗法对肿瘤微环境(TME)的影响是多方面的，包括改变免疫细胞的组成和功能。

• 放射疗法可能改变TME中免疫细胞的浸润模式，包括增加或减少特定的免疫细胞亚群。

• 放射疗法可能影响TME中细胞因子的分泌，从而改变免疫细胞的活性和功能。

• 放射疗法可能影响肿瘤的血管生成，进而影响免疫细胞的浸润和肿瘤的生长。

• 放射疗法与免疫治疗的结合：

• 放射疗法可能通过增加肿瘤细胞的免疫原性来增强免疫治疗的效果，例如，通过促进肿瘤细胞表面抗原的表达或通过释放肿瘤特异性抗原。

• 放射疗法可能改变肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和免疫激活细胞的平衡，从而为免疫治疗创造更有利的条件。

• 放射疗法与免疫治疗的联合使用可能产生协同效应，通过激活免疫系统和直接杀伤肿瘤细胞来提高治疗效果。

放射疗法剂量和分割的影响：

• 高剂量放射疗法可能在短期内有效杀伤肿瘤细胞，但也可能对免疫系统造成损害，而低剂量放射疗法可能更倾向于激活免疫反应。

• 不同的分割方案可能对免疫细胞的激活和抑制产生不同的影响，需要仔细选择以最大化治疗效果。

• 放射疗法的时间安排，如治疗的开始和结束时间，可能影响免疫细胞的浸润和活性，从而影响治疗效果。

放射疗法与肿瘤免疫微环境的相互作用：

• 放射疗法可能增加肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，特别是那些具有抗肿瘤活性的细胞，如CD8+ T细胞。

• 放射疗法可能降低肿瘤细胞和免疫细胞表面免疫抑制分子如PD-L1的表达，从而减少免疫抑制并增强免疫反应。

• 放射疗法可能有助于形成免疫记忆，通过激活和扩增具有长期抗肿瘤活性的免疫记忆细胞，提高治疗的长期效果。

EBRT、近距离放射疗法与免疫反应

免疫反应的初步研究：

• 临床前模型和局部疾病患者的临床数据提供了对放射疗法如何影响前列腺癌肿瘤微环境中免疫细胞的基本理解。

• 这些研究揭示了放射疗法可能通过改变免疫细胞的活性和功能，从而对肿瘤生长和转移产生影响。

EBRT对免疫反应的影响：

• 外部束放射疗法 (EBRT) 是前列腺癌治疗中常用的放射疗法形式，它通过高能X射线束对肿瘤细胞产生杀伤作用。

• EBRT不仅直接损伤肿瘤细胞，还可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞，间接调节抗肿瘤免疫反应。

• EBRT可能增加肿瘤微环境中树突细胞和T细胞的浸润，促进免疫细胞对肿瘤的识别和攻击。

• EBRT可能减少肿瘤微环境中Treg细胞的数量，这些细胞通常通过分泌免疫抑制因子来抑制免疫反应。

• EBRT可能增强肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体 (MHC) 分子和共刺激分子的表达，从而提高肿瘤细胞被免疫系统识别的可能性。

近距离放射疗法的免疫调节作用：

• 近距离放射疗法通过在肿瘤内部植入放射性同位素，提供局部高剂量的辐射，对肿瘤细胞产生直接杀伤作用。

• 近距离放射疗法可能通过局部高剂量辐射诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，从而激活免疫系统。

• 这种治疗方法可能特别适用于局部肿瘤的治疗，因为它能够提供高剂量的辐射，直接杀伤肿瘤细胞，同时激活局部免疫反应。

放射疗法与免疫细胞的相互作用：

• 放射疗法可能通过增加肿瘤细胞的免疫原性，促进树突细胞的成熟和抗原呈递，激活T细胞对肿瘤的攻击。

• 在某些情况下，放射疗法可能诱导免疫抑制细胞如Treg细胞的增殖和活化，从而抑制免疫反应。

• 放射疗法对肿瘤微环境的长期影响：

• 长期接受放射疗法的患者可能会观察到肿瘤微环境中免疫细胞组成的改变，这可能影响肿瘤的生长和转移。

• 放射疗法可能导致免疫抑制细胞在肿瘤微环境中的积聚，形成免疫抑制微环境，从而降低免疫治疗效果。

放射疗法与免疫治疗的潜在协同效应:

• 放射疗法可能通过增加肿瘤细胞的免疫原性，提高免疫治疗药物的疗效，尤其是在激活抗肿瘤免疫反应方面。

• 放射疗法可能通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能，为免疫治疗创造更有利的条件。

MTR与免疫反应

• 镭-223和镥-177是两种用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的分子靶向放射治疗 (MTR) 药物，它们通过发射α和β粒子来杀伤肿瘤细胞。

• 这些放射核素的作用机制包括与前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 或人表皮生长因子受体2 (HER2) 结合，从而将辐射直接传递到肿瘤细胞。

• 目前对223Ra和177Lu诱导的免疫效应的研究还相对有限。临床前数据表明，经过223Ra处理后存活的前列腺癌细胞会发生免疫相关的变化，包括人类白细胞抗原 (HLA) 和CALR的表达增加，这可能使它们对T细胞介导的杀伤更加敏感。

• 在临床研究中，223Ra治疗似乎不会影响循环T细胞的频率或T细胞产生细胞因子的能力，但会增加T细胞上抑制性检查点分子 (如PD-L1和LAG3) 的表达，这表明223Ra可能诱导T细胞的表型变化。

• 177Lu的免疫效应研究较少，但现有证据表明，177Lu可能诱导免疫原性启动效应，导致对免疫检查点抑制剂如抗PD-1治疗产生持久反应，即使在没有高肿瘤突变负担和微卫星不稳定性的mCRPC患者中也是如此。

• 这种启动效应可能扩大了免疫检查点抑制剂在前列腺癌患者中的使用范围，因为目前这些治疗主要限于具有高肿瘤突变负担或微卫星不稳定性的患者。

• 尽管223Ra和177Lu在临床前和临床研究中显示出对免疫反应的影响，但这些研究通常受到样本量小和缺乏长期随访的限制。为了更好地理解MTR如何影响免疫反应，需要进行更多的研究，包括对治疗前后肿瘤微环境中免疫细胞的变化进行深入分析。

• 未来的研究方向可能包括确定预测MTR反应的生物标志物，以避免在不太可能对MTR有反应的患者中产生不必要的治疗相关毒性。理解MTR诱导的免疫反应如何影响治疗效果，以及如何将这些知识应用于开发新的治疗策略，特别是与免疫治疗药物的联合使用。

未来方向