FDA 计划修订八百多篇 BE 指南，免除餐后研究

从历史上看，在大多数情况下都需要对固体口服速释产品进行空腹和餐后生物等效性（BE）研究，或者可以选择寻求豁免生物药剂学分类系统（BCS）1 类药物的体内生物等效性要求。但 FDA 于 9 月 13 日发布了 826 篇计划修订的具体产品指南（PSG）清单 ，以取消餐后生物等效性研究的要求，以与 最近发布的 ICH M13A《速释固体口服制剂的生物等效性》定稿指南 保持一致。该指南将于 2025 年 1 月 1 日生效。

虽然 FDA 历来认识到空腹研究对于确定产品的生物等效性最为敏感，但 FDA 决定取消对大多数产品的餐后研究要求，并认识到餐后研究应保留用于某些高风险和复杂产品，这仍是一个巨大变化。这一变化显然并不适用于所有产品。ICH M13A 指南 第 2.1.5 节指出，取消进食研究要求不适用于所谓的“高风险”或复杂产品，指南中将其定义为“原料药特性以及处方设计和/或生产工艺的复杂性导致空腹和餐后条件下胃肠道（GI）条状态不同，对体内表现产生不同影响的可能性增加。对于这些药品，单个 BE 研究可能无法检测到与处方和/或生产工艺差异相关的性能差异，即，不能外推空腹 BE 研究的结果以预测餐后 BE 研究结果，反之亦然，因此应同时进行空腹和餐后 BE 研究。例如，一些含有低溶解度原料药（如 ICH M9 中定义的 BCS 低溶解度标准）的制剂，为了确保制剂中原料药充分溶解和溶出，以及控制食物的影响，采用了复杂的处方和/或生产工艺（如固体分散体、微乳、共加工原料、脂质处方、纳米技术或其他特殊技术）。对于这些高风险制剂，如果安全性允许，BE 研究应在空腹和餐后条件下进行，无论说明书中对饮食方面的要求如何。”

从 FDA 计划审查以取消餐后研究要求的 PSG 数量来看，FDA 已确定这些产品不属于高风险或复杂产品。这一类别修订清单中的每一项都有一份修订说明，表明该指南的修订为“次要修订，删除有关餐后 BE 研究要求，以与 ICH M13A 保持一致。”

仿制药资深人士 Robert Pollock 评论指出，这一政策变化也是为了减少不必要的人体研究，这也是最初《药品价格竞争和专利期补偿法》（Hatch-Waxman 法）的宗旨之一。对行业的影响也将相当巨大，将减少数十万美元的开发成本。随着仿制药使用者付费的持续上涨，这是一个可喜的变化。

他继续表示，但这一变化仍有一些问题需要回答，而且要尽快回答。例如，

• 对于通过会议或受控函向 FDA 询问非高风险/非复杂产品的生物等效性要求并被指示进行空腹和餐后生物等效性研究的申请人来说，有必要提交另一封受控函要求 FDA 调整其建议吗？还是说按照修订后的指南进行相关研究就够了？

• 如果企业之前在空腹和餐后条件下进行了生物等效性研究，但餐后研究失败，那么企业应该如何应对这种情况呢？

• 如果企业打算根据之前 PSG 对非高风险或非复杂产品的建议进行空腹和餐后研究，现在应该怎么做？应该获得 FDA 的许可来免除餐后研究还是只要直接不做就好？

• 如果餐后研究刚刚开始但现在已不再需要该研究，那么企业应该怎么做？可以停止研究吗？

• 企业是否必须等到 2024 年 10 月指南文件修订？如果某些指南的正式修订时间比预计长怎么办？

相信还有许多其它情况需要考虑，如果 FDA 能够对这些可能出现的问题提供指导将很有帮助，因为这些是可能普遍存在的问题。也许 FDA 可以提供一份最有可能情况的快速问答指南。