专题笔谈｜赵长林 徐惠绵教授：进展期胃癌综合治疗的进展 (六) ——进展期胃癌复发或转移全身药物治疗的进展(2)

(1) 采用组织学或血液学标本，通过包括再次活组织病理学检查或高通量测序/二代测序(NGS)在内的多种检测手段筛选分子标记物，了解HER2、MSI-H／dMMR、PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)分子标记物表达状态；

(2)充分了解患者肿瘤负荷分布及范围，发生并发症的风险(梗阻、穿孔、出血等)、可能采用的局部治疗手段等。慎重筛选肿瘤负荷较大的胃癌二、三线病人；

(3)既往药物治疗的疗效与不良反应及耐药情况；

(4)营养及美国东部肿瘤协作组(ECOG)活动状态(PS)评分；

(5)年龄、基础疾病；

(6)患者和家属的治疗意愿及社会经济学因素，全面衡量患者的利益。

近年来胃癌二线化疗方案亦在不断探索中，但二线治疗的药物选择很有限。在临床实践中，化疗仍是晚期胃癌二线治疗的基石。对于ECOG PS评分0～1的患者单药化疗可以带来生存受益，对于ECOG PS评分2的患者接受化疗以及双药联合化疗仍然缺乏依据。

2020版CSCO 胃癌指南更新：二线治疗增加白蛋白结合型紫杉醇单药化疗，II级推荐(1B类证据)。三线治疗增加纳武利尤单抗单药，I级推荐(1A类证据)和帕博利珠单抗单药用于PD-L1 CPS>1晚期胃癌患者，II级推荐(1B类证据)。三线治疗删除原II级推荐(3类证据)中的单药化疗。

ESMO胃癌指南对于进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌的二线治疗，推荐根据患者ECOG PS评分选择不同的治疗方案。ECOG PS评分0~1的患者可以考虑紫杉醇联合 ramucirumab ( 雷莫芦单抗 ) ；ECOG PS评分0~2的患者可以考虑 ramucirumab 单药或伊立替抗单药或紫杉醇单药；ECOG PS 2~4的患者以最佳支持治疗为主。

随着免疫治疗在进展期胃癌复发或晚期胃癌的循证证据不断积累，诸如ESMO、CSCO等国内外权威指南已将免疫治疗作为进展期胃癌复发或晚期胃癌三线治疗的推荐。但是三线免疫治疗的有效率不高、无进展生存期（ PFS ）较短，远不能满足进展期胃癌复发或晚期胃癌患者临床治疗的需求。近年来，免疫治疗在胃癌领域的发展不断向前推进，免疫检查点抑制剂在晚期胃癌三线治疗的地位已被确认，在二线的治疗模式也在不断探索。

2019年ASCO公布了由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的多癌种、多中心、开放标签、II期临床研究(NCT02915432) 。该研究旨在评估特瑞普利单抗单药治疗经化疗失败的难治性晚期胃癌患者的安全性和有效性，并评价PD-L1表达和TMB对疗效的预测价值。共纳入58例患者，结果显示，经特瑞普利单抗单药治疗 的 患者客观缓解率（ O RR ）为12.1%；疾病控制率（ DCR ）为39.7%；中位PFS为1.9个月，中位总生存（ OS ）为4.8个月。在亚组中，PD-L1阳性患者ORR(37.5%, 3/8)显著高于PD-L1阴性患者(8.5%)；高TMB组 (TMB≥12个/Mb) 患者ORR(33.3%, 4/12)也显著高于低TMB组 (TMB<12个/Mb) 患者(7.0%)。高TMB组中位OS显著高于低TMB组 (14.6个月vs 4.0个月，P=0.038)。结论：特瑞普利单抗治疗单药在化疗后进展的难治性晚期胃癌患者二线治疗中显示出颇有前景的抗肿瘤作用，可以作为系统化疗失败后的二线挽救治疗方案。相比PD-L1表达状态，高TMB可能是预测特瑞普利单抗单药治疗晚期胃癌总体生存的分子标记物。

在2021年ASCO GI线上会议上，由北京大学肿瘤医院沈琳教授和中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授共同牵头开展的一项随机、多中心、双盲、III期RAINBOW-Asia临床研究公布了研究结果。

该研究采用 ramucirumab +紫杉醇与安慰剂+紫杉醇治疗进展期胃或胃食管连接部腺癌，主要评估r amucirumab +紫杉醇在以中国患者为主的晚期胃或胃食管连接部腺癌二线治疗中的有效性和安全性。共同主要终点是PFS和OS。共纳入440例来自东亚(中国患者占绝大多数、马来西亚、菲律宾和泰国)地区的一线化疗后进展的晚期胃或胃食管连接部腺癌患者，2:1随机给予 ramucirumab +紫杉醇或安慰剂+紫杉醇治疗。

Ramucirumab +紫杉醇二线治疗晚期胃或胃食管连接部腺癌达到了预设的主要终点，显示出与全球关键注册临床试验一致的有效性和安全性，是目前首个唯一以中国患者为主体的晚期胃或胃食管连接部腺癌癌二线人群中确证抗血管生成的药物联合化疗临床获益的III期研究。

纳米白蛋白结合型紫杉醇(Nanoparticle Albumin-boundPaclitaxel，Nab-ptx)可以通过结合白蛋白特异性受体糖蛋白(gp60)促进ptx跨内皮细胞的传递，抗肿瘤活性更强。与溶剂型传统紫杉醇相比，nab-ptx可以在较短的输注时间内，以更高的剂量给药。两种药物在以相等的剂量给药后，Nab-ptx到达肿瘤的剂量要高33％，而且由于nab-ptx不需要水合乙醇溶剂，可用于不耐醇患者，副作用更小。Nab-ptx在其“高效、低毒”机理上以及在乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多个实体瘤的研究中证实了较其他传统紫杉类药物具有更好的疗效。在用于治疗难治性进展期胃癌方面也获益。难治性进展期胃癌：ABSOLUTE研究(图1可放大)

图1.难治性进展期胃癌：ABSOLUTE研究

ABSOLUTE研究是针对741例经一线含氟尿嘧啶治疗的难治性进展期胃癌患者，随机分组：Nab-ptx 3周治疗组 (260mg/m2，3周1次)；Nab-ptx单周治疗组(100mg/m2，单周1次)；紫杉醇单周治疗组(80mg/m2，单周1次)。研究结果显示，Nab-ptx单周治疗组的OS非劣效于紫杉醇单周治疗组，PFS有延长趋势：Nab-ptx 3周 vs Nab-ptx单周 vs 紫杉醇单周的PFS分别为3.8月 vs 5.3月 vs 3.8个月；ORR及DCR有升高趋势。在安全性方面，Nab-pt组过敏反应降低，Nab-ptx 3周方案为1%，单周方案为1%，紫杉醇单周方案为5%。

Nab-ptx针对不可切除或复发性胃癌二线治疗的II期ABSOLUTE研究结果显示， Nab-ptx二线治疗不可切除或复发性胃癌的ORR为27.8%，DCR为59.3%，中位PFS 为2.9个月， 中位 OS 为9.2个月。主要的3/4级不良反应为淋巴细胞减少（ 10.9% ），中性粒细胞减少（ 49.1% ），白细胞减少（ 20.0% ），外周神经病变（ 23.6% ）。

针对胃癌复发单一腹膜转移患者的III期ABSOLUTE探索性研究分析结果显示， Nab-ptx组和紫杉醇组的中位PFS分别为5.7月 vs 3.7月（P = 0.0024)；Nab-ptx组 vs 紫杉醇组的中位OS分别为9.9月 vs 8.7月（P = 0.006）。

在2020版CSCO胃癌指南更新中，新增Nab-ptx单药化疗作为胃癌二线治疗的推荐(1B类证据)具有里程碑意义，但在胃癌领域要全面取代传统紫杉类药物在指南中的地位仍然需要大量高质量的临床研究数据作为支撑。相信随着Nab-ptx在胃癌领域研究的不断深入，将会在进展期胃癌或复发转移性胃癌综合治疗中发挥重要的作用。

阿帕替尼是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，也是全球首个在晚期胃癌治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。 2020年5月和8月，《Cancer Medicine》和《Cancer Management and Research》期刊先后发表了由安徽医科大学附属第一医院孙国平教授作为通讯作者的“Effectiveness and safety of low-dose apatinib in advanced gastric cancer: A real-world study”的研究结果，为阿帕替尼二线治疗进展期胃癌的有效性和安全性增添力证。

本项研究中82例患者接受阿帕替尼单药二线治疗进展期胃癌 PFS达5.5个月。阿帕替尼+ 紫杉醇二线治疗进展期胃癌 PFS达6.4个月。3级以上的不良反应为18.97%，没有发生非预期不良反应和治疗相关死亡事件。研究结论：阿帕替尼单药二线治疗进展期胃癌显示出良好的疗效，且不良反应耐受良好。阿帕替尼联合化疗在进展期胃癌二线治疗中极具探索价值。

三线治疗要求进展期胃癌复发或晚期转移性胃癌患者体能状况良好，国内外获批适应证药物包括阿帕替尼、 ramucirumab 、PD-1单抗等，除 ramucirumab 外，其他药物在我国临床实践中均可及。 国内外权威指南推荐阿帕替尼用于既往接受过至少两种系统化疗进展或复发的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，即晚期胃癌系统化疗失败后的标准治疗方案，并已成为晚期胃癌三线及以上治疗金标准。2020版CSCO胃癌指南更新晚期胃癌综合治疗：三线治疗方案，阿帕替尼为I级推荐(1A类证据)。 (图2可放大)

图2 2020版CSCO胃癌指南更新晚期胃癌综合治疗：三线治疗方案

在阿帕替尼治疗进展期胃癌复发或晚期胃癌III期研究中，评价阿帕替尼单药用于二线治疗失败的进展期胃癌复发或晚期胃癌患者的疗效和安全性。主要终点为中位OS，次要终点为 中位 PFS。研究结果显示，阿帕替尼组的 中位 OS和 中位 PFS分别较安慰剂组延长1.8个月和0.8个月，并且在有效控制肿瘤进展方面也显著高于安慰剂组。

阿帕替尼在三线治疗进展期胃癌复发或晚期胃癌的研究中，符合方案数据集(PPS)分析显示阿帕替尼组 中位 OS较安慰剂组显著延长2.6个月，并可有效控制肿瘤进展(中心研究者评价DCR：42.05% vs 8.79%，P<0.0001；独立影像学评价委员会评价DCR：31.82% vs 10.99%，P=0.0002）。在安全性方面，高血压、蛋白尿、腹泻、乏力、血液学毒性的不良反应均为可控。

ATTRACTION-2是全球首个开启晚期胃癌免疫治疗探索性研究 ，主体目标人群为亚洲胃癌患者，共纳入493例来自日本、韩国与中国台湾的患者，旨在评估纳武利尤单抗治疗不可切除、经治晚期或复发性胃癌/胃食管结合部（ G/GEJ ）癌的有效性及安全性。(图3.1可放大)

图3.1 ATTRACTION-2:Nivolumab治疗不可切除晚期或复发性胃癌/GEJ有效性

1年随访数据显示，纳武利尤单抗可使死亡风险显著降低38%，且纳武利尤单抗组OS率显著高于安慰剂组，分别为26.2%和10.9%。纳武利尤单抗在胃癌中的安全性与既往的实体瘤研究类似，治疗相关不良事件（ TRAE ）可控。2年的延长随访发现，纳武利尤单抗组与安慰剂组2年OS率分别达到10.6%和3.2%；在纳武利尤单抗组中，出现了3例完全缓解（ C R ）患者，获得CR或部分缓解（ PR ）患者中位OS达26.6个月，1年OS率为 87.1%，2年OS率为61.3%，且在随访过程中未发现新的TRAE。随访结果进一步证明，纳武利尤单抗能显著提高不可切除晚期或复发性胃癌的OS，2年OS率较安慰剂组提高超过3倍，对于CR或PR的患者能够显示出更高的有效率。ATTRACTION-2研究: 纳武利尤单抗