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太原理工高文超课题组ACS Catal.:光催化形成过硫阴离子构建非对称二硫醚

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2024-12-13 11:13

正文

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▲第一作者：董启睿

通讯作者：高文超

通讯单位：太原理工大学

论文DOI：10.1021/acscatal.4c06457 （点击文末「阅读原文」，直达链接）

全文速览

近日，太原理工大学高文超课题组，发展了一类利用光催化产生过硫阴离子，并通过共轭加成构建非对称二硫键的新策略，该方法绿色友好、条件温和，具有较好的官能团耐受性，可用于多种上市药物及多肽蛋白结构的二硫后期修饰。重要的是，作者团队通过对照实验和计算化学等手段研究机理表明，关键的反应中间体是由可见光催化还原四硫化合物生成的过硫阴离子而非过硫自由基，最终经由离子共轭加成机制完成反应，相关研究成果发表于 ACS Catalysis 期刊上（ DOI ： 10.1021/acscatal.4c06457 ）。

背景介绍

二硫化物特别是非对称二硫化物，广泛出现在天然产物、生物医药、有机功能材料和生命现象等领域。二硫键，以其独特的性质和功能，在各种生化过程中充当着调节蛋白质的关键枢纽以及抗体 - 药物偶联物弹头释放的关键切割位点，已然成为现代药物开发的核心结构之一。

活性硫物种特别是过硫化物（RSSH）是生物体内信号分子H2S的重要储存单元，其高度不稳定性有助于细胞内硫化氢的可逆吸收与释放。然而由于过硫化物的高活性和较差的稳定性（对光、热、物理作用极为敏感），使得产生并利用过硫离子中间体引入二硫键成为合成化学中的一项巨大挑战。在过往研究中，引入二硫键的方法主要涉及亲核取代、自由基取代、氧化还原偶联或多键系统的双功能化。其中，绝大多数亲核取代的方法需要使用功能化或预活化的硫醇为反应前体，用于防止活性二硫中间体分解。最近几年，可见光介导的光催化技术为有机合成带来了革命性的变革，因其具有能耗低、安全性高、反应高效等特点，在二硫键的构筑中也越来越受到重视。然而，由于 瞬态二硫自由基本身容易自聚 ，研究者通常使用光催化产生亲核性较强的烷基自由基或酰基自由基，经由自由基取代（S _H 2）过程实现二硫键的构筑，受限于亲核自由基的种类，这些策略远远无法满足分子功能化修饰和多种药物连接的需要。

本文亮点

利用可见光产生并有效利用强亲核性的过硫阴离子，将进一步丰富二硫键的构筑策略并可方便地进行多种复杂分子的后期修饰。然而，二硫阴离子较低的稳定性（对光、热敏感）是对其进行有效利用的研究挑战。本研究通过Ir(II)的还原作用，得到稳定性较高的 四硫自由基阴离子 进行过硫阴离子的释放，同时利用 动力学更有利的共轭加成 来捕获过硫阴离子，完美解决了过硫阴离子稳定性差无法有效利用的问题，实现了多种非对称二硫键的高效高选择性构建。

图文解析

在 450 nm 蓝光照射下，反应在室温空气环境中即可完成，且反应可进行克级规模制备。底物具有较高的普适性和官能团容忍度，氨基，羟基，炔基，烯基都能兼容，且具有较好的位点选择性。

图1. 反应适用性

进一步利用该策略实现了多种药物（雌酚酮、氟西汀、地氯雷他定、氨氯地平、依鲁替尼等）和寡肽的后期修饰，尤其是提供了一种在 无巯基或者半胱氨酸残基存在下 ，快速在多肽分子中引入二硫键的新方法。

图2. 药物和多肽的后期二硫化修饰

作者对反应机理进行了深入的研究。控制实验表明，在反应体系中过硫自由基与过硫阴离子同时存在，且二者的形成是同步的。然而，瞬态过硫自由基无法有效与烯烃进行加成，而利用稳定的苄基二硫氢化物则能够观察到加成产物（图 3 ）；二硫化产物中的氢，通过多个氘代实验证明其来源于三乙胺。

图3. 自由基和离子型中间体的捕捉

利用光谱光谱学实验，对反应体系中的几个组分进行了紫外吸收，荧光淬灭以及氧化还原电势的测量（图 4 ），结果表明，反应原料中只有光敏剂在蓝光区域有吸收；荧光淬灭实验证实三乙胺能有效淬灭光敏剂的荧光；四硫原料的还原电势在 -1.182 V ，而还原态 Ir(II) 的还原电势为 -1.37 V ，可以有效被光敏剂还原；此外，还原之后的四硫自由基阴离子更容易解离释放过硫阴离子。

图4 光谱学实验

通过上述机理实验，作者对反应机理进行了推测：通过叔胺对铱光敏剂的还原淬灭，产生还原态的二价铱，将体系中的四硫化合物转化成四硫自由基阴离子，进一步断裂 S-S 键产生高活性的过硫阴离子，与缺电子烯烃的共轭加成，可在多种缺电子烯烃末端高效高选择性引入二硫键。

图5 机理推测

通过DFT计算进一步对自由基和离子型的机制进行了对比： 与自由基加成相比，过硫阴离子与缺电子烯烃加成的能垒更低 （15.59 kcal/mol），优先通过离子型加成形成二硫键；反应具有 较快的动力学效应 ，能进一步克服过硫阴离子中间体的不稳定性。

图6. DFT计算

总结与展望

本研究利用可见光氧化还原策略生成稳定性较高的四硫自由基阴离子来释放过硫阴离子，实现了与多种缺电子烯烃的共轭加成，可在不含半胱氨酸残基的药物及多肽分子中高效构筑二硫键。反应机理表明，二硫阴离子加成具有更低的反应能垒和更快的反应速率，使得对不稳定的二硫阴离子的光活化利用变成现实。

心得与体会

过硫阴离子的形成和有效利用长期以来制约着二硫化学的发展。课题组前期在二硫键构筑策略上，开发了 S-S 成键（ Chin.Chem. Lett. 2023, 34, 107587. ），以及带有保护基团的过硫阴离子试剂（ Chem. Sci. 2020, 11, 3903-3908. ）。利用光催化的优势解决热力学的问题，这也是课题组的初步尝试，收到了良好的效果。这同时也带给我们一些启示，在接下来的二硫体系构建中，换一个思考问题的角度或许就能柳暗花明，成效显著。

作者介绍

高文超，太原理工大学化学与化工学院副教授，硕士生导师，博士毕业于南开大学元素有机国家重点实验室（2013）。课题组研究方向集中于利用绿色合成催化的方式开展含硫有机片段的模块化和功能化构建，在J. Am. Chem. Soc.，ACS Catal，Chem. Sci. Chin. Chem. Lett等杂志发表论文三十余篇，授权发明专利十余项，获得山西省自然科学三等奖一项。目前担任山西省科学传播专家，《化学试剂》青年编委。课题组网站参见：

https://www.x-mol.com/groups/gaowenchao