步长制药53页回应说错了什么

财新健康 · 公众号 · · 2019-05-27 08:00

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导读

步长制药否认不良反应与质量问题，却未提交自证清白的关键依据。其宣称做过2700例有效性试验，不仅应该向社会公布临床试验的方法、终点目标、结果，还应披露研究者的信息以及药监部门审批审评信息，而这些并非全部

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步长制药所生产的药品和企业的发家路径备受质疑，并收到上交所问询函。步长制药发布53页长文作出回应，其中除表示高营销费用等问题属行业普遍现象外，还指出其核心产品丹红注射液不存在媒体所报道的不良反应情况及质量问题。△图片来源：视觉中国

文|财新记者邸宁梁振

董事长赵涛陷入女儿赵雨思斯坦福入学舞弊案之后，生产中药注射剂起家的步长制药（ 603858.SH ）面临的危机进一步发酵。（参见财新网报道“斯坦福舞弊案发酵学生家长称650万美元为捐款”）其所生产的药品和企业的发家路径备受质疑，并收到上交所问询函。步长制药发布53页长文作出回应，其中除表示高营销费用等问题属行业普遍现象外，还指出其核心产品丹红注射液不存在媒体所报道的不良反应情况及质量问题。

上交所问询函聚焦于13个方面，主要关注步长制药中药注射剂等核心产品的经营情况是否合规、药品是否存在媒体报道的不良反应或质量问题等。对于最受关注的药品质量，综观步长制药的回应，其自辩理由包括，丹红注射液经符合国家要求的上市前研究获准上市，并取得药品注册证；丹红注射液由丹参、红花组方而成，具有活血化瘀，通脉舒络功效；此外，步长制药持续对丹红注射液进行了质量再评价研究、安全性研究、有效性研究等。

但上述理由并不能充分论证其药品安全有效。可以看到的事实显示，丹红注射液已在临床中被逐步限制使用。根据步长制药公告，截至2018 年12 月末，丹红注射液已被31 个地区或机构纳入辅助与重点药品监控。此外，丹红注射液参保人群亦被缩小，仅限二级及以上医疗机构并有明确的缺血性心脑血管疾病急性发作证据的重症患者使用。

销量和收入下滑进一步佐证其临床认可度。2016-2018年，丹红注射液产量、销量、收入及毛利均出现不同程度下滑，其中，2018年10ml和20ml的丹红注射液产量分别同比下降28.96%和28.25%，收入分别同比下降26.85%和20.74%。同样下滑的还有医疗机构采购量，年报显示，10ml丹红注射液2016年医疗机构采购量达1.02亿支，2017年下降至9293.2万支，2018年仅为7955万支。

步长制药已开始布局化药、生物药注射液和口服液，调整企业发展方向。若真如步长制药所言，丹红注射液不存在不良反应情况及质量问题，该药品何以频频被列入预警重点监控，销量亦步步下滑？

多位中、西药领域专家对财新记者表示，步长制药在公告中提供的安全性、有效性证据缺乏权威性和科学性，不足以作为现代医学的强力证据，来证实丹红注射液的疗效。

“这次丹红注射液回应质量没问题，但是不代表不会发生不良反应事件，”上海市卫生健康委副主任，上海市中医药管理局副局长张怀琼对财新记者表示，中药注射剂迫切需要进行临床再评价，对有问题的品种进行淘汰，通过评价的品种，则需要明确适应证和禁忌证，保证用药安全。他还指出，中药注射液的临床滥用、不规范使用，一样会造成不良反应。

关键问题在于，中药注射剂作为中国医药发展与监管在特定历史环境与条件下的产物，虽然获得上市许可，但至今未能拿出证明其有效性安全性的科学依据。在此前提下，《中国药典》等药品质量标准成为判断中药注射剂质量的关键指标，但如果药品本身的药理未经科学论证，质量标准意义何在，皮之不存毛将焉附？作为中国药品审评审批改革的重要内容之一，改革重点则在于对已上市中药注射剂的安全性和有效性进行临床再评价。在未披露上市后临床试验再评价完整数据的前提下，步长制药何以自证清白，消除质疑？

事实上，注射剂属于现代药物范畴。这意味着它应该按照双盲随机的要求和规定的样本数量做临床对照试验，以此验证其安全性有效性。在此基础上，药企应该建立稳定的生产工艺和质量控制体系以保证产品质量稳定性。

自2015年国家药监部门启动药品审评审批改革以来，上述现代药品审评上市的基本要求进一步被强调。改革的纲领性文件《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中，明确应当提高审评审批质量，“建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平”。该文件还明确提出要提高审评审批透明度。

既然步长制药等企业认为药品质量过关的重要依据是其通过了药监部门的上市审批，当务之急是，国家药监局应当公布争议药品当年获得上市资格时相应的审评审批资料，向公众展示其临床试验的方法和关键数据。

历史遗毒

《中国药典》显示，中药注射剂是将中药材进行提取、纯化后制成的可以注入人体内的溶液、乳状液，或是溶液粉末等。

中药注射剂科学性争议由来已久。传统中药以口服、煎制、外敷为主，静脉注射未经人体肠胃屏障功能而直接进入血液循环，相比口服，对药品纯度、疗效、毒副反应要求更为严格。因此，不论中药或西药，现代医学均强调，用药“能口服就不注射”。

回顾中药注射剂发展历程，更与中国医药产业与监管落后关系紧密。1941年，中国第一款中药注射剂柴胡注射液诞生，随后，中药注射剂在缺医少药年代获得政策支持，至20世纪80年代，上市的中药注射剂达1000余种。

不过，彼时监管对于药品上市的研究技术与审评并不严格，中药注射剂普遍缺乏临床安全性与有效性数据，与现代医学与监管发展要求相背离。

否认不良反应与质量问题依据何在？

中药注射剂再评价尚未形成统一方案，而中药注射剂不良反应事件频频发生。据《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》，当年中成药不良反应报告的前20名中，中药注射液占了17个，在中药严重不良反应/事件中，静脉注射给药占84.1%。

中药注射剂为何频发不良反应？一位前上海三甲医院心血管科主任医师告诉财新记者，由于中药注射剂组成成分非常多，未经科学提纯的中药成分和杂质可能混入药品，容易导致过敏等不良反应发生，且难以预测。

“比如以前一些老人，认为定期注射丹参等可以改善脑部供血，对心脏也有好处；另外，一些中药注射剂使用没有很好的针对性的适应证，以及没有规范地与西药合并使用，或者在一些不适合的人群身上使用，都是中药注射剂发生不良反应的重要原因。”张怀琼对财新记者补充。

步长制药在公告中表示，该公司持续对丹红注射液进行全生命周期研究，包括但不限于质量再评价研究、安全性研究、有效性研究等。不过，在财新记者采访中，专家对其提供数据表示质疑。

针对质量再评价，步长制药表示对丹红注射液进行了原药材质量及生产过程控制，建立了全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系等。张怀琼对财新记者解释，质量是按照国家药监局批准的工艺、技术和质量控制标准进行的生产环节评价，但根据之这样的标准，“质量没问题不等于不会发生不良反应事件，丹红注射液的临床不规范、不合理使用一样会出现不良反应。”

而步长制药进一步提供的安全性数据亦被专家质疑。步长制药表示，公司曾于 2006-2009 年委托机构对丹红注射液进行动物药效和安全性再评价，并于2009 年期对丹红注射液开展上市后医院集中监测安全性研究，观察4万例使用丹红注射液的住院患者，结论表明丹红注射液引起的不良反应属于偶发、罕见型。

“如果有确切可证实的基础研究数据支撑，这样表述是可以的。但是医院集中监测安全性研究只是企业自行的行为，无法评价。”张怀琼告诉财新记者。而另一位不愿透露姓名的临床医生亦质疑，“如果这4 万名患者本身就不需要丹红注射液，证实在他们身上安全性的意义何在？”

有效性是中药注射剂再评价的关键，在这一环节，步长制药更未能提供充分证据。步长制药称，公司于 2011 年开展“丹红注射液Ⅳ期临床试验研究”（2011ZX09304--07），并从 2012 年初开始对丹红注射液涉及的主要疾病开展了 2700 余例有效性研究，涉及的临床试验分别委托牵头单位在全国20 多个城市百余家三级甲等医院开展。

问题是，步长制药宣称2700例有效性试验，并未向社会公布临床试验的方法、终点目标、和结果。临床试验的主要研究者、委托的专业合同组织分别是谁？是否报药品监管部门进行评审？这些关键信息均不透明。由此也受到医界人士强烈质疑。

“他说2700多例，涉及的主要疾病（不止一个），委托四家单位牵头相应适应症（不止一个），全国20个城市百余家医院。这样的话2700多每一个疾病每一种适应证，又分配到百余家机构，这样每家机构每个病和每个适应证的病例数就很少了，其实从科学性上还是欠缺的，因为病例数太少！”张怀琼对财新记者表示。

财新记者梳理发现，近年来丹红注射液在个别适应证上的临床再评价数据曾有公开，但缺乏整体研究数据和结论。2017 年中国医师协会曾发表一项《丹红注射液临床应用中国专家共识》，公布丹红注射液在急性冠脉综合征、冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期处理、急性脑梗死、短暂性脑缺血发作四类疾病的临床研究结果，同时仅在急性缺血性心血管病和急性缺血性脑血管病中推荐应用丹红注射液。

然而，该共识权威性有待讨论。“专家共识不等于临床指南，共识的可信度相对偏低，现代医学讲究循证医学，需要用高级的证据，即严格的随机双盲对照研究试验设计、有效的样本量、按照统计学方法、使用剂量、试验机构、中立的监管机构，以及临床试验硬终点，来科学客观地评价。”泓心医生集团创始人、心内科医生于泓对财新记者表示。

销售费用畸高是否合理？

除中药注射剂疗效外，上交所问询函的另一大重点在于步长制药高额销售费用的合理性问题。

步长制药 2018 年年报显示，公司当期销售费用 80.36 亿元，营收占比59%，高于行业平均水平。其中，市场、学术推广费及咨询费74.86 亿元，占比超90%。

针对上交所问询，步长制药表示，“销售费用占收入比例较高属于医药行业普遍现象”，“公司市场推广类费用占比在合理区间范围，符合行业特点”。

尽管步长制药坚称销售费用和市场推广费用符合行业特征，但行业共性并不等于合理性。事实上，医药行业普遍存在销售费用高企问题，而药品回扣、变相回扣问题仍是医药行业的一颗毒瘤。对于销售费用的具体走向，有关部门还应该深入调查，并要求企业进一步披露关键信息。

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