原文作者：Alexandra Kibble
中文翻译：魏利军
This article is a Clarivate Analytics Market Insight report, an ongoing series featuring expert reviews of hot topics in the pharma/biotech field, with analysis and discussion on the factors currently affecting the industry.
因近半数非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在靶向驱动基因突变，这导致了过去10年非小细胞肺癌治疗模式的转变，通过开发靶向制剂和基因型检测来确定治疗方案已成惯例，其中最为人 知的是表皮细胞生长因子受体(EGFR) 基因突变、ALK/ROS1 基因重排。自 EGFR 靶向治疗首 次引入治疗方案以来的 15 年里，渐渐取代化疗成为了一线疗法，不但如此，因为现有新治疗 模式正不断地引入，该领域的发展速度持续有增无减。尤其是免疫检查点抑制剂，其中默沙东的Keytruda (pembrolizumab) 在2017年5月份首次获批了一线疗法。
在6月举行美国临床肿瘤协会（ASCO）芝加哥会议上，该领域的进展速度尤为凸显，随着更广泛的非小细胞肺癌基因亚型靶向疗法的不断发现，以及最佳分子亚群和/或联合免疫治疗方案的持续探索，在大量的各种适应症报告中非小细胞肺癌成为最要的适应症。
今年出现了许多影响疾病管理的进展性数据，接下来，我们来一起探讨一下那些冲击最大、有望影响销售额预测值的数据。
ALK阳性：Alecensa 一线用药的病情进展风险低于Xalkori(ALEX trial)
2015年12月，二代ALK抑制剂Alecensa(alectinib)获批用于Xalkori(crizitonib)耐药的ALK阳性非小细胞肺癌治疗；然而，最近一项有关 Alecensa 一线治疗 ALK 阳性的非小细胞肺癌三 期临床试验（ALEX）数据表明，Alecensa 有望成为ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗的新选择。ALEX试验在303名IIIB/IV期非小细胞肺癌患者中，对比了Alecensa 与现有标准疗法——ALK 抑制剂Xalkori的疗效差异，结果显示，Alecensa相比Xalkori延长了15.3个月的无进展生存期(25.7vs.10.4)，病情进展或死亡风险降低53%。
另外，Alecensa 对CNS转移患者更为有效，使用Alecensa治疗12个月，患者脑转移率9.4%，而Xalkori为41.4%，CNS转移患者中位持续缓解时间（DOR）为17.3个月，而Xalkori为5.5个月。相比Xalkori， Alecensa严重不良反应更低，被随机分配到Alecensa组患者因不良反应停药、剂量下调发生率和脱落率均小于Xalkori，分别为（11%vs.13%）,（16%vs.21%）和(19%vs.25%)。
尽管ALK重排患者仅占非小细胞肺癌病例的5%，但这些结果足以引人瞩目。现有疗法无法满足CNS病变患者的治疗需求，从这些患者上获得的积极性数据将为本品的销售提供有利帮助。罗氏已经在2017年3月份提交了 Alecensa一线疗法的上市申请，基于ALEX试验数据和突破性疗法认定，获批几乎不带悬念。Cortellis预测 Alecensa在2022年的销售额可达8.988亿美元。
EGFR 阳性：Dacomitinib 一线治疗优于 Iressa (ARCHER 1050)
在EGFR突变的非小细胞肺癌治疗领域，辉瑞未曾被视为主角的dacomitinib，在此前的患者治疗中败给了Tarceva(erlotinib)。然而，最近一项名为ARCHER1050、一线用药的临床试验数据报道让人刮目相看，自此人们对dacomitinib的前途预期发生了质的转变。
在ARCHER 1050试验中，使用dacomitinib起始治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期（PFS）为14.7个月(n=227)，而Iressa(gefitinib)只有9.2个月(n=225)，病情的进展风险降低42%。Dacomitinib无进展生存期因亚洲受试者的高有效率而获得整体提升，而非亚洲受试者未现显著差异，中位持续缓解期分别为14.8个月和8.3个月。Dacomitinib效果显著，皮肤毒性（皮炎：49%vs.29%）和胃肠道毒性（呕吐:87%vs.56%）也更高，肝毒性比Iressa更常见(39%vs.19%)。
尽管现已经批准3个EGFR抑制剂用于一线治疗（Iressa,Tarceva,Gilotrif(afatinib)），但是这一系列的数据暗示Dacomitinib有望获批成为市场的另一个争夺者。Cortellis预计该药最有可能在2018年获得批准，2022年的销售额预测值为1.53亿美元。
EGFR T790M 阳性：Tagrisso 对 CNS 转移患者有非常好的疗效 (AURA3)
EGFR T790基因检测已被视为肿瘤治疗的首要伴随诊断，它是出现耐药后的一次新组织活检，旨在确定患者EGFR耐药是否由EGFR 790M基因突变所驱动，以在病情进展后再给予新的靶向治疗，如阿斯利康的Tagrisso(osimertinib)。Tagrisso于2015年11月获批上市，该产品的市场潜力不容质疑，并且上市后第一年销售额就达到了4.19亿美元。此外，另一个让其保持常胜的重要特性是对CNS病情的控制，而CNS病情恶化是患者的常见死因。
最近新加的一项III期临床试验（AURA3）数据分析表明，使用Tagrisso治疗的EGFR T790M 阳性并伴有CNS转移的非小细胞肺癌患者，无进展生存期为11.7个月，相比铂化疗的5.6个月翻了一倍，CNS 客观缓解率分别为70%和31%。来自另一项名为BLOOM的临床试验最新 结果同样表明，使用Tagrisso治疗的脑膜转移患者，总缓解率达43%，而脑膜转移是CNS扩散中最致命的一种。
与此同时，阿斯利康还正在寻求通过一项名为FLAURA的三期临床试验和一项正在进行的辅助治疗性临床试验（ADAURA），把Tagrisso拓展到耐药以前的早期一线治疗，Cortellis预测Tagrisso在 2022年的销售额可达27.82亿美元。
肿瘤免疫疗法的出现为癌症治疗带来了革命性的转变，而肺癌已成为该领域一个主要焦点，以肿瘤免疫为基础的治疗方法为不考虑基因突变状态的癌症治疗带来了新希望。
PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab)于2016年10月获批用于铂化疗后进展的非小细胞肺癌治疗，从而加入了默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo(nivolumab)之间的市场争夺战。Tecentriq的获批是基于一项名为OAK的三期临床试验数据，该试验证明Tecentriq相对化疗延长了4.2个月的生存期（13.8vs.9.6），而且最新的OAK临床试验数据反映，该药在病情进展患者的目标病灶观察到后续应答。在病情进展后，继续使用Tecentriq治疗患者的总生存 期为12.7个月，而改用其它疗法的患者总生存期为8.8个月，期间没有观察到 Tecentriq的新安全性信号，说明这种疗法是可行的。
值得注意的是，使用Tecentriq的患者无须监测PD-L1表达，而Keytruda则须要进行PD-L1检测，这是Tecentriq市场推广的一大优势。另一个竞争对手Opdivo因一线用药未能改善患者的无进展生存期，而且BMS在2017年1月份宣布将不再进行Opdivo肺癌一线疗法的开发，因此，罗氏B-F1RST一线疗法的成功，Tecentriq在非小细胞肺癌治疗领域的领先地位基本确立。尽管如此，竞争将会非常激烈。默沙东一项名为 KEYNOTE-021的I/II期一线用药临床试验报道病情进展风险几乎减半（HR=0.53），而且该药自2017年5月获一线疗法以来已获得领先优势，此外，2017年6月的最新生存期数据显示本品降低死亡风险31%。
肺癌是肿瘤免疫的最大市场，Cortellis预测Tecentriq在2018年的销售额将达10亿美元，2022年达43.82亿美元，而Keytruda和Opdivo在2022年的销售额将达106.75亿美元和112.00亿美元。
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