对于一家初创公司来说，技术验证失败无疑是对公司的最大打击，股价的暴跌反映的更是投资者不看好这家公司具有美好的未来，可以说是半只脚踏进了棺材板。近日，以人工智能为卖点的Alto Neuroscience可能就要面临这种情况了，随着验证性临床的失利，截止收盘公司股价暴跌69.99%，而这距离该公司今年2月份IPO还不到一年。
Alto Neuroscience的技术模式实际上和近年来涌现的一批“捡垃圾”公司有些类似，也就是采用的是选其他人临床失败过的管线进行开发。这类“捡垃圾”经常会为已经失败的临床管线换个适应症开发。但Alto Neuroscience不一样，他们认为“失败管线”的失败不一定在于药品本身，而在于找错了患者。
通过Alto Neuroscience独有的人工智能技术筛选患者特定生物标志物来分类病人就能够提高临床的成功率，让失败管线“起死回生”。
如果真如Alto Neuroscience所言，那么近日发布的核心管线ALTO-100 II期重度抑郁症临床数据应该是证明人工智能平台有效性的证据，就算是没有达到统计学意义，一部分的改善也能证明确实有望实现“变废为宝”。
但这次却成为了“催命绳”，原因在于这次的临床数据，主要终点没有达到，关键二次分析中，次要终点甚至不如安慰剂。虽然在抑郁症这类精神疾病的临床中，临床失败非常常见，但是这次算是Alto Neuroscience一败涂地。
这次出现事故的核心管线ALTO-100最初来自于Palisade Bio的管线NSI-189，2021年时秘密转让给了Alto Neuroscience。（交易总额490万美元，预付款50万美元）
说到Palisade Bio，这家公司本身是Seneca Biopharma（前名：Neuralstem）和Leading BioSciences两家的合并，在还叫做Neuralstem时期，该公司从陶氏手中获得了专利授权开发了如今ALTO-100的前身NSI-189，适应症也是重度抑郁症。（根据协议Alto需要向陶氏支付专利权使用费）
不过值得诟病的是，NSI-189本身的机制实际上并不明确。此前，它在多种临床前模型中已被发现能增强海马体的神经可塑性和神经生成，尤其是能够以剂量依赖来增大啮齿类动物的海马体体积，但NSI-189达成此效果的机制并不明确，猜测是通过脑源性神经营养因子(BDNF)进行调节的。
考虑到重度抑郁症患者中患者海马体体积会缩小，海马体神经元也会死亡，因此就被用于了重度抑郁症。
不过虽然此前在啮齿类动物中海马体的改善很显著，但到了人体临床，似乎也没有检测到有显著影响患者海马体的情况。在这种情况下，Neuralstem的NSI-189 II期临床也在2017年时因未抵达临床终点而失败了。
但关键在于没有对比就没有伤害。
2017年时，NSI-189的临床在多个次要抑郁和认知终点方面均出现了具有统计学意义的改善，2017年末和2018年初的更详细数据分析也显示，在患者报告的抑郁量表评分以及每天服用40毫克剂量对认知方面的改善上，均出现了具有统计学意义的改善。
而反观ALTO-100，虽然2023年发布的IIa期临床时，确实在第六周展现出对生物标志物定义的患者人群的MADRS评分的显著改善(-15.5 vs .-10.5；p=0.0001)，但到了IIb期临床就原形毕露，次要终点不及安慰剂。
最令投资者担心的是在这个过程中Alto Neuroscience的人工智能平台可能就完全没起到作用。猜疑链会这样继续下去：Alto买来的管线都是失败管线，那么和ALTO-100类似，该失败的药物可能还是会失败，人工智能平台并不能改变失败药物的结局，公司将失去未来。
所幸Alto Neuroscience账面的钱还足够支撑到2027年，明年即将发布的ALTO-300和ALTO-203临床数据或许是这家公司翻盘的重要期望。
参考来源：
https://investors.altoneuroscience.com/news/news-details/2024/Alto-Neuroscience-Reports-Topline-Results-from-a-Phase-2b-Trial-Evaluating-ALTO-100-as-a-Treatment-for-Major-Depressive-Disorder/default.aspx
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