Emmanuel S. Antonarakis, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore, MD
本刊负责人：马冬 广东省人民医院
审校：李永红 中山大学附属肿瘤医院
翻译：苟苗苗 张霞 解放军总医院
全文
肿瘤学中有四大类具有临床特点的肿瘤标志物可能具有临床效用。
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第一类标志物与预后相关，有助于定义某临床治疗的预后。第二类是预测性肿瘤标志物，也叫特定治疗或治疗选择标志物，有助于临床医生针对临床疾病优先选择一种治疗方案。第三种标志物可以作为特定治疗后的疗效指标，其本身也可以作为临床获益的评估指标。第四种是在治疗早期的评估疗效的标志物，与临床终点（如生存）有关。这种标志物严格意义上可作为间接疗效终点，加快药品开发和监管审批。
在这篇社论的附件文章中，heller等人
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提出一种新的间接疗效终点，即治疗12周后循环肿瘤细胞计数的变化（从≥1到0）。作者认为转移性去势难治性前列腺癌(mCRPC)中位生存1到3年，循环肿瘤细胞计数变化可以筛选其早期临床试验新药物。
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为了寻找合适的间接疗效标志物，作者收集了参与五项治疗转移性前列腺癌前瞻性随机三期试验的6081名男性患者的个人数据(COU-AA–301 [ClinicalTrials. gov注册号:NCT00638690]
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,AFFIRM[ClinicalTrials.gov注册号:NCT00974311]
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, ELM-PC-5[ClinicalTrials.gov注册号:NCT01193257]
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,ELM-PC-4[Clinical Tria ls.gov注册号:NCT01193244]
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,COMET-1
[ClinicalTrials.gov注册号:NCT0160 52 27]
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)。作者使用加权系数(C-index)评估8个早期反应指标（治疗12周后与基线对比），旨在预测临床试验中总生存。
这8个早期反应指标分别是CTC0(CTC计数从大于1到0)，CTC转化（CTC计数从≥5到
≤
4），CTC30，CTC50，CTC70（CTC下降≥30%或者≥50%或者≥70%），和PSA30，PSA 50，PSA70（前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%或者50%或70%）。从全血中获取CTC的上皮起源分子(上皮细胞粘附分子[EpCAM]+, CD45 -，和细胞角蛋白8+,18+，和/或19+)，通过CellSearch(Menarini-Silicon Biosystems, SanDiego, CA)检测CTC。值得注意的是,有报道使用CellSearch平台检测到的治疗12周后CTC转化与mCRPC
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的总体生存获益相关，并在2008年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准用于临床。
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后续的研究也证实了12周系统治疗后CTC转化与mCRPC生存相关，并有望替代治疗终点。
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目前heller等人
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的研究结果表明CTC0and CTC 转化加权效力最高（加权系数分别为0.81，0.79）。这2个指标优于其6个测量指标（CTC30/CTC50/CTC70(加权系数为 0.72 到0.73) 和PSA30/PSA50/PSA70 (加权系数为 0.71到0.74). 而且，在5个临床试验中CTC0的患者比例明显高于CTC转化组（75% v51%）。因此作者得出结论，12周后CTC0 可能成为间接临床终点，在未来的早期mCRPC临床试验中作为筛选疗效指标。有趣的是，尽管基于PSA为基础的间接终点指标具有较低的效力来预测生存，但是可以得到更多的可评价的病人(97%)。
这项研究的优点是什么?第一是提出CTC0作为终点的生物学理论似乎是合理的。也就是说，人们相信血液中的CTC是转移过程的关键步骤，也是肿瘤负荷指标。循环中脱落的肿瘤细胞在抗肿瘤药物作用下被清除，可以作为一个客观的治疗指标，在生物学上是合理的，在临床上是有意义的。第二，从方法论的角度来看，这项研究早与FDA放疗与疾病健康中心合作，所以CTC的生物标记被应用在五个临床试验中，并应用预先设计的统计方法，进一步证实了这项研究。第三，这些试验包括mCRPC接受一系列全身治疗的患者(包括安慰剂，强的松单药治疗，三种新的激素疗法，和细胞信号通路抑制剂)，并跨越多个不同的mCRPC患者(包括mCRPC的患者接受一线、二线和三线治疗，以及前后使用多西他赛治疗的患者)，使得进一步强调这些结果的广泛适用性。
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最后，CellSearch测定法是唯一获得FDA认证的作为转移性前列腺癌患者分析性的临床有效的CTC技术平台。
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因此,临床研究人员和药品赞助商都能安心的将此分析方法用于未来的早期试验中。此外，CTC0终点指标是明确的，即CTC状态的变化从可检测到不可检测，不受偏倚或计算错误的影响。
这项研究的弱点是什么？最大的限制是可以评价的患者数量相对较低并且需要对基线CTC非零状态的计数和12周治疗后的计数做对比。在目前的五个临床试验中，可评价CTC0终点的男性的比例66％到87％不等，在一线化疗无效的mCRPC组中比例最低（ELM-PC-4）
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，在三线多西他赛组最高（COMET-1）。
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这意味着三分之一接受一线治疗的mCRPC患者将无法评估CTC0终点，但这些患者中有95％会可评估基于PSA的疗效终点（尽管这些已经显着降低效力）。在非转移性CRPC组中，CTC0作为间接终点可评价的男性的比例可能会更低，大约在50％左右。其次，这个疗效标志物是否可以同样预测基线CTC计数低的与CTC计数较高的男性的总生存。例如，一个患者基线CTC计数为1，在12周后下降到零，与一个CTC计数从1000降到零的患者是否相同。值得注意的是，基线计数较低的男性的CTC计数重复性是不可靠的。第三，使用CellSearch基于EpCAM的CTC捕获方法有一些缺点。例如，无法确定该测定法捕获的所有细胞是否代表真正肿瘤脱落的CTC，而不是其他上皮细胞或坏死细胞。相反，这个测定法将会错过EpCAM阴性CTCs，即正在经历间质转化的CTC。有个激进的方法理论上可以在将来克服这个局限性，就是使用肿瘤特异性游离DNA成为替代疗效标志物。目前这些测定法
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存在很多分析和测试特性问题，并且还没有获得临床资格。最后，因为CTC0是一个反应指标，而不是一个时间到事件的终点指标，在对可测量疾病患者的客观缓解率预测方面是令人欣慰的。对预测放疗反应和生存的高效力进一步支持其作为这种生物临床间接生物标志物的可行性。
我们是否准备好在早期mCRPC试验中使用CTC0这个间接临床疗效指标检测新的药物疗效？在这个社论看来，答案是肯定的。CTC0是一个可行的治疗后标志物，可以在一个相对较早的时间点评估疗效。使用美国食品及药物管理局（FDA）批准的具有十年历史记录的分析方法，只需要两个相隔12周血液样本就能有效的将各种治疗和疾病状况与生存联系在一起。此外，明确的阳性和阴性对照（非零或者零）使这个早期的疗效标志物作为间接疗效终点加快了FDA和欧洲药品管理局对II期随机对照试验药品的批准。例如，在随机二期临床试验中，对比治疗12周后达到CTC0的患者人群比例后显示出统计学上改善的药物可以推进后期药物开发。这样的临时批准需要在临床试验中随后观察到客观的临床益处（例如生存）并且CTC0生物标志物可再次高效力的区分高风险和低风险预后。但是，是否使用这个终点用在临床试验之外的常规临床实践中（即作为检测临床获益）是非常不确定的，在这方面下结论似乎为时过早。证明这种生物标志物的临床实用性需要一套不同的研究，并能在未来的基础研究中可以成型。
AUTHORS’ DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST
Disclosures provided by the authors are available with this article at jco.org.
REFERENCES
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