硫化氢（H2S）是哺乳动物中一种重要的气体信号分子。最近，细菌产生的H2S被证明是一种细菌抵御抗生素攻击的通用保护剂。此外，H2S还是细菌生物膜形成的重要促进因素，持留菌中的H2S水平远高于正常细菌。抑制H2S的生物合成可以显著提高细菌和持留菌对抗生素的敏感性。然而，由于不同细菌依赖不同的酶（CBS/CSE/3-MST）来产生H2S，研发广谱的H2S合成酶抑制剂是一项极具挑战的课题（至今尚无相关报道）。而且，细菌中还存在非酶促H2S的生成途径，这部分H2S是酶抑制剂所不能抑制的。
为了解决这一难题，苏州大学药学院季兴跃教授课题组提出了化学清除H2S的策略，设计合成了一类特异的H2S清除剂，并与苏州大学药学院王义鹏教授课题组合作研究了这些清除剂在抗菌增效方面的作用。相关研究结果于2024年10月发表在Nature Communications。论文标题为“H2S scavenger as a broad-spectrum strategy to deplete bacteria-derived H2S for antibacterial sensitization”。该研究通过特定的清除剂直接消除最终产物H2S，以下调不同细菌内源性H2S水平，实现抗菌增敏。该策略可以高效清除任何来源的H2S，具有显著的广谱效应。首先作者通过筛选一个小分子化合物库，确定了硝基苯并呋喃框架用于H2S清除剂设计。通过详细的结构-活性关系研究，合成得到高效的H2S清除剂。其中一个最具代表性的H2S清除剂为7b。这种H2S清除剂可以有效地降低金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中H2S的水平。随后作者选择化合物7b与庆大霉素、环丙沙星、红霉素等多种抗生素联用后均显示出令人满意的抗菌增敏活性。图2. 7b在金黄色葡萄球菌中对多种抗生素的增敏效果同时， H2S清除剂7b还可以增强巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力。图3. 7b增强巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力在靶向持留菌方面，7b能有效抑制和根除细菌生物膜的形成，进而增加持留菌对抗生素的药敏性。图4. 7b破坏生物膜的形成并增加持留菌对抗生素的敏感性最重要的是，化合物7b在铜绿假单胞菌感染的肺炎雌性小鼠模型中和Gm的联合治疗显著降低了肺组织匀浆和BALF中的细菌菌落数；在皮肤创伤雌性小鼠模型中，接受7b和Gm联合治疗的铜绿假单胞菌感染小鼠，与仅接受Gm治疗的组相比，显示出较低的细菌菌落数和较小的伤口面积，这些结果均表明Gm和7b之间存在着明显的增敏效应。总结：作者开发了一种具有抗菌增敏活性的H2S特异清除剂，通过直接与细菌内源性H2S发生反应而有效下调其水平，增加细菌对抗生素的敏感性，增强巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力，并破坏细菌生物膜的形成、增加持留菌对抗生素的敏感性。这些结果均表明，H2S清除剂的研发是靶向持留菌的一种有效且具有前景的策略。苏州大学药学院的硕士生孙劼凯、博士生汪旭、硕士生高叶和李双宇为该论文的共同第一作者，季兴跃教授、王义鹏教授以及张伟教授为通讯作者。Sun, J., Wang, X., Gao, Y. et al. H2S scavenger as a broad-spectrum strategy to deplete bacteria-derived H2S for antibacterial sensitization. Nat Commun 15, 9422 (2024).声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
