主要观点总结
本文介绍了一项由苏州大学药学院季兴跃教授课题组与王义鹏教授课题组共同完成的研究，他们设计合成了一类特异的H 2 S清除剂，用于消除细菌产生的H 2 S，以提高细菌对抗生素的敏感性。该研究通过特定的清除剂直接消除最终产物H 2 S，具有显著的广谱效应。该策略可以高效清除任何来源的H 2 S，并且显示出良好的抗菌增敏活性，增强了巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力，破坏细菌生物膜的形成，增加持留菌对抗生素的敏感性。该研究成果为抗菌增敏剂的开发提供了新的策略和方向。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及重要性
细菌产生的H 2 S被证明是一种细菌抵御抗生素攻击的通用保护剂，持留菌中的H 2 S水平远高于正常细菌。因此，降低细菌中H 2 S的水平可以提高细菌对抗生素的敏感性，具有重要的医学价值。
关键观点2: 研究内容及方法
该研究通过设计合成一类特异的H 2 S清除剂，直接消除最终产物H 2 S，以实现抗菌增敏。首先通过筛选小分子化合物库确定硝基苯并呋喃框架用于H 2 S清除剂设计，然后详细研究结构-活性关系，合成得到高效的H 2 S清除剂。
关键观点3: 研究成果
研究成功合成了一个最具代表性的H 2 S清除剂7b，可以有效降低多种细菌中H 2 S的水平，增强多种抗生素的抗菌活性，并破坏细菌生物膜的形成。在体内实验中，7b也显示出显著的抗菌增敏效果。
关键观点4: 研究意义
该研究为抗菌增敏剂的开发提供了新的策略和方向，为治疗细菌感染提供了新的思路和方法。
正文
硫化氢（H
2
S）是哺乳动物中一种重要的气体信号分子。最近，细菌产生的H
2
S被证明是一种细菌抵御抗生素攻击的通用保护剂。此外，H
2
S还是细菌生物膜形成的重要促进因素，持留菌中的H
2
S水平远高于正常细菌。抑制H
2
S的生物合成可以显著提高细菌和持留菌对抗生素的敏感性。然而，由于不同细菌依赖不同的酶（CBS/CSE/3-MST）来产生H
2
S，研发广谱的H
2
S合成酶抑制剂是一项极具挑战的课题（至今尚无相关报道）。而且，细菌中还存在非酶促H
2
S的生成途径，这部分H
2
S是酶抑制剂所不能抑制的。
为了解决这一难题，
苏州大学药学院
季兴跃教授
课题组
提出了化学清除H
2
S的策略，设计合成了一类特异的H
2
S清除剂
，并与苏州大学药学院
王义鹏教授
课题组合作
研究了这些清除剂在抗菌增效方面的作用
。
相关研究结果于2024年10月发表在
Nature Communications
。论文标题为“H
2
S scavenger as a broad-spectrum strategy to deplete bacteria-derived H
2
S for antibacterial sensitization”。
该研究通过特定的清除剂直接消除最终产物H
2
S，以下调不同细菌内源性H
2
S水平，实现抗菌增敏。该策略可以高效清除任何来源的H
2
S，具有显著的广谱效应。
首先作者通过筛选一个小分子化合物库，确定了硝基苯并呋喃框架用于H
2
S清除剂设计。通过详细的结构-活性关系研究，合成得到高效的H
2
S清除剂。其中一个最具代表性的H
2
S清除剂为
7b。
这种H
2
S清除剂可以有效地降低金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中H
2
S的水平。
随后作者选择化合物
7b
与庆大霉素、环丙沙星、红霉素等多种抗生素联用后均显示出令人满意的抗菌增敏活性。
图2.
7b
在金黄色葡萄球菌中对多种抗生素的增敏效果
同时， H
2
S清除剂
7b还
可以增强巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力。
图3.
7b
增强巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力
在靶向持留菌方面，
7b
能有效抑制和根除细菌生物膜的形成，进而增加持留菌对抗生素的药敏性。
图4.
7b
破坏生物膜的形成并增加持留菌对抗生素的敏感性
最重要的是，化合物
7b
在铜绿假单胞菌感染的肺炎雌性小鼠模型中和Gm的联合治疗显著降低了肺组织匀浆和BALF中的细菌菌落数；在皮肤创伤雌性小鼠模型中，接受
7b
和Gm联合治疗的铜绿假单胞菌感染小鼠，与仅接受Gm治疗的组相比，显示出较低的细菌菌落数和较小的伤口面积，这些结果均表明Gm和
7b
之间存在着明显的增敏效应。
总结
：作者开发了一种具有抗菌增敏活性的H
2
S特异清除剂，通过直接与细菌内源性H
2
S发生反应而有效下调其水平，增加细菌对抗生素的敏感性，增强巨噬细胞和多形核中性粒细胞的细菌清除能力，并破坏细菌生物膜的形成、增加持留菌对抗生素的敏感性。这些结果均表明，H
2
S清除剂的研发是靶向持留菌的一种有效且具有前景的策略。
苏州大学药学院的硕士生
孙劼凯
、博士生
汪旭
、硕士生
高叶
和
李双宇
为该论文的共同第一作者，
季兴跃教授
、
王义鹏教授
以及
张伟教授
为通讯作者。
Sun, J., Wang, X., Gao, Y.
et al.
H
2
S scavenger as a broad-spectrum strategy to deplete bacteria-derived H
2
S for antibacterial sensitization.
Nat Commun
15
, 9422 (2024).
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