哈喽啊，各位亲爱的生信图书馆的读者们！今天，馆长又带着自己新发现的发文秘籍来和大伙见面咯！今天馆长分享的思路是：
蛋白质组学+孟德尔随机化+外部队列验证
！
单纯的孟德尔分析已经越来越难发高分了，而强强联合的思路目前明显更吃香！为此，馆长特地给大伙找来一篇来
自协和医学院的大牛例文！
来自北京协和医学院的毛友生教授团队，在著名期刊《
Archivos de Bronconeumología
》上发表了题目为《
Proteome-Wide Multicenter Mendelian Randomization Analysis to Identify Novel Therapeutic Targets for Lung Cancer
》的文章，馆长认为，本文极具代表性并且创新性满满！馆长这就先给大家分析下本文亮点：
1、多数据库蛋白质组学数据+孟德尔随机化交相辉映！
作者团队收集了
来自TRICL-ILCCO数据库、 Decode数据库
的
蛋白质组学数据、pQTL数据
，然后再通过多种MR分析方法（IVW方法、反向孟德尔、Steiger过滤分析）开展了进一步的研究！对孟德尔随机化感兴趣的朋友切忌不要错过！
2、外部队列验证+单细胞测序+PPI网络分析！
作者团队还使用了Battram 等人的研究队列进一步验证MR分析结果，大大地提高了文章结果的可信度！此外，单细胞测序和PPI网络分析则是本文成功冲击8分+的另一重要原因！
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题目：蛋白质组范围多中心孟德尔随机化分析，确定肺癌的新治疗靶点
杂志：Archivos de Bronconeumología
公众号回复“666”即可领取原文献，文献编号240814
肺癌是全球癌症死亡率最高的类型之一,尽管现有治疗方法有所进展,但整体疗效仍然有限。许多患者在确诊时已处于晚期,且对靶向治疗也存在耐药性等挑战,这凸显了迫切需要开发新的治疗策略。而孟德尔随机化分析是一种利用遗传变异作为工具变量来推断潜在靶点与疾病结局之间因果关系的强大方法。然而,目前这种方法在肺癌研究中的应用还相对较少,尤其是将蛋白质量化特征位点(pQTL)数据纳入分析框架的研究更是罕见。
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该数据包括29,863例肺癌患者和55,586名健康对照的基因型信息,用于鉴定肺癌易感性相关的遗传变异
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Decode队列为35,559名参与者提供了4,907个血浆蛋白质的蛋白质量化特征位点(pQTL)数据
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提供ICAM5和SFTPB在不同肺部细胞亚群中的表达模式,有助于阐明它们在肺癌微环境中的生物学功能
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Battram等人在独立的欧洲血缘人群中开展的研究为所识别蛋白质靶点的关联作用提供了外部验证支持
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作者团队严格应用
Bonferroni校正方法
，发现LC敏感性与七种特定血浆蛋白之间存在显着关联，如作者团队的分析表1所示。值得注意的是，ICAM5、SFTPB 和 EPHB1 水平升高与 LC 风险降低相关，而 TFPI、COL6A3、RNASET2 和 IVD 浓度较高与 LC 风险增加相关。
表1 Decode 队列蛋白质的孟德尔随机化结果与肺癌显著相关
随后的敏感性分析，包括Steiger滤波，重申了作者团队的MR发现的可靠性，强调了一致的因果方向性（表2）。
随后，
双向MR分析
揭示了LC与TFPI、ICAM5、SFTPB、COL6A3和EPHB1蛋白水平的因果关系（均P > 0.05）。RANSET2的
IVW、MR-Egger和加权中位数
分析中揭示了未定义的方向性因果效应，P值分别为0.034、0.026和0.781。
IVW法、MR-Egger法和加权中位数法
的P值分别为0.032、0.041和0.005，IVD表现出反向因果效应。为了进一步细化因果关系，作者团队从后续分析中排除了IVD蛋白。
然后，作者贝叶斯共定位证实了与LC风险相关的共同遗传变异。
表2 Steiger 滤波分析、贝叶斯共定位分析和七种候选靶蛋白的反向因果关系检测概述
通过利用额外的数据集进行外部验证，作者证实了 EPHB1、ICAM5、RNASET2、SFTPB 和 TFPI 与 LC 风险的相关性，这与 Battram 等人的一项独立
队列研究
的结果相呼应（表3）。
作者成功通过验证队列中的显着单核苷酸多态性确认了稳健的关系，更重要的是，作者特别强调了ICAM5和SFTPB的作用（图2）。
表3 使用孟德尔随机化分析对选定的蛋白质-肺癌相关性进行外部验证
作者团队对单细胞 RNA 测序数据的深入研究揭示了 ICAM5 和 SFTPB 在不同肺细胞群中的细微表达，提供了其生物学环境的详细视图。
尽管 ICAM5 无处不在，但 SFTPB 在肺泡 II 型细胞中的富集突出了其在肺组织中的特定病理生理背景，突出了其作为治疗靶点的潜力（图3）。
图3 ICAM5和SFTPB的单细胞RNA测序定位分析
作者团队的研究扩展到描绘作者团队鉴定的蛋白质与已建立的LC治疗途径之间的连通性。
其中较为特别的是：TFPI 和 VCAM1 之间的相互作用，以及 EPHB1 与 Eph/Ephrin 信号转导轴的关联，均揭示了潜在的新干预点（图4）。
虽然 EPHB1 已经因其治疗适用性而受到关注，但 COL6A3 与已知 LC 靶点的相互作用标志着未知的治疗领域，值得进一步探索。
图4 潜在靶向蛋白与当前肺癌药物抑制剂之间的PPI网络
