激酶抑制剂沉浮二十载，这家“归化公司”深耕20年成功开发综合性激酶药物发现解决方案

iNature · 公众号 · · 2024-12-25 08:47

正文

蛋白激酶是细胞信号转导的关键，参与调控细胞几乎所有的生命过程。由于基因突变或表达水平异常，激酶活性失调可能造成多种疾病。经过二十余载的发展，毫不夸张的说，蛋白激酶家族已成为21世纪最重要的药物靶点类别之一。

截至2024年9月，已有82种小分子蛋白激酶抑制剂获得美国FDA批准，约靶向50种蛋白激酶。然而，人类至少有538种蛋白激酶。这意味着激酶药物发现尚处于起步阶段，还有很大的探索空间。

SignalChem Biotech是一家创办于加拿大公司，于2024年成为义翘神州全资子公司。20多年来，SignalChem Biotech已发展成为全球激酶蛋白重要供应商，开发了2000多种功能蛋白产品，并提供高度定制化的酶蛋白和检测方法开发服务，以及快速高效的化合物筛选和分析服务，全方位支持从靶点发现到化合物筛选、分析、优化研究。

接下来，通过一些文献案例，让我们共同探索全新的激酶药物发现解决方案有何不同吧？

1.精准识别苗头化合物

西安交通大学的王一理教授团队通过DNA编码化合物库（DEL）筛选获得一种靶向ROCK2的新型ATP竞争性抑制剂CH-2。ROCK2属于丝氨酸/苏氨酸AGC激酶组ROCK家族成员之一，它的积累和活性与记忆丧失密切相关。本研究通过分析CH-2对激酶蛋白ROCK1（货号：R10-11G）和ROCK2（货号：R11-11H）抑制作用和动力学，发现CH-2有成为苗头化合物的巨大潜力，对ROCK2的IC ₅₀ 值为28 nM，并且表现出对ROCK1/2的高选择性。CH-1作为一种潜在的ROCK2抑制剂，有望对神经退行性疾病提供新的治疗策略，值得进一步研究。

CH-2对ROCK蛋白的抑制作用和动力学分析。（A）激酶迁移率实验表明CH-2对ROCK2具有浓度依赖性抑制作用，IC ₅₀ 值为28 nM；（B）不同浓度CH-2与不同浓度ATP结合结果，发现CH-2与ATP竞争结合到酶的活性位点，说明CH-2是一种典型的ROCK2激酶竞争性抑制剂。（图片源自：doi: 10.1016/j.bbrc.2024.149537）

2.新一代抑制剂开发

中国科学院大学谢华团队发现了一种针对EGFR C797S三重突变的新型第四代EGFR抑制剂HCD3514。HCD3514对EGFR C797S三重突变（L858R/T790M/C797S和19del/T790M/C797S）以及EGFR T790M双突变（L858R/T790M和19del/T790M）表现出高选择性和强效抑制作用，并且在临床前模型中展现出良好的抗肿瘤活性。

HCD3514对EGFR三重突变具有纳摩尔级的抑制作用，且抑制活性高于布加替尼（brigatinib），选择性是野生型的78倍。（图片源自：doi: 10.7150/jca.77788）

3.耐药突变研究

Cancer Discovery报道了NVL-520在一例患IV期肺腺癌和多发性脑转移的65岁患者的临床前研究结果。发现NVL-520可有效抑制多种ROS1融合和耐药突变，对ROS1 G2032R（货号：R14-12BG）的选择性远高于原肌球蛋白受体激酶TRK，并具有良好的脑渗透性。

采用PhosphoSens检测方法测定了6种ROS1抑制剂对ROS1和ROS1 G2032R的抑制活性。NVL-520对野生型ROS1表现出亚纳摩尔级的抑制活性、对ROS1 G2032R的抑制活性达到个位数纳摩尔级，效力相较其他抑制剂有显著提升。（图片源自：doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0968）

总之，获批小分子激酶抑制剂主要靶向50余种激酶，而人类激酶组已发现538种，未来还有很大的发展空间。耐药性的出现是激酶抑制剂面临的重要挑战之一。耐药性出现在患者治疗1-2年后，导致患者需要采取其他替代治疗策略或更新激酶抑制剂，因此激酶药物发现的脚步一直未停。

SignalChem Biotech始终坚持“激酶活性为王”，引领高活性激酶开发前沿和行业高标准。深耕酶领域20多年，SignalChem Biotech的开发出全新的激酶药物发现解决方案。

SignalChem Biotech：何以不同？

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）的激酶产品以高活性和广覆盖著称，不仅确保了抑制剂筛选和分析结果的可靠性，而且通过不断扩展激酶产品线以及激酶定制服务，全面满足各类研究对激酶的需求。

覆盖90%以上的人类激酶组

SignalChem Biotech已成功开发出1100多种高活性重组激酶，包括700 ⁺ 野生型激酶及400 ⁺ 临床相关突变体，致力于构建全球激酶种类更全的高活性产品库。

囊括美国FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂的主要靶点

激酶抑制剂沉浮二十载，这家“归化公司”深耕20年成功开发综合性激酶药物发现解决方案

正文

请到「今天看啥」查看全文