超
临界
尺寸
的骨缺损
再生与
重建仍
是当前骨科临床面临棘手
问题，主要
受限于
内源性细胞固有再生能力。物理微形貌以一种稳定而有效的方式，可使生物材料具有更强的骨传导性，引导细胞生长并修复
超临界
骨缺损。然而，如何在三维多孔支架中
通过
微表层
物理
结构
调控促进
骨
传导
仍
具有挑战
。
近日，
中国科学院深圳先进技术研究院医药所阮长顺团队
提出了一种受石屋启发的
3D
打印策略，以构建具有可调微形貌的微球
3D
图案化支架，用于加速骨再生。以聚（乳酸
-co-
乙醇酸）微球为
“石头”，和海藻酸基水凝胶为“黏土”的定制复合
生物墨水，通过
3D
打印构建
具有稳定、可调的凹
-
脊微结构
的组织工程支架。由于这种表面微结构，微球图案化支架能调节免疫反应，显著促进细胞募集、血管生成和骨生成，为组织工程与再生医学等领域提供新的思路
（图
1
）
。
相关研究成果题为“
A Stone-cottage-inspired Printing Strategy to Build Microsphere Patterned Scaffolds for Accelerated Bone Regeneration
”发表在权威刊物
Advanced Functional Materials
上（
Adv. Funct. Mater. 2024, 2417836
）。
图
1
.
具有凹
-
脊微结构的微球图案
化
支架加速骨再生的示意图。
图
2
.
基于
“Stone & Mortar”
复合墨水及微球图案化支架的表征。
为了实现受石屋启发的
3D
打印策略的概念，制备了具有
C=C
键
修饰
的
PLGA
（
U-PLGA
）
微球
和
AlgMA
水
凝胶
两种生物材料分别作为
“
stone
”
和
“
Mortar
”
，
复合墨水通过紫外光固化后能够实现
“stone
”
和
“
Mortar
”
之间的
结合（图
2
）
。由于
U-PLGA
微球表面的羰基和
AlgMA
水凝胶
的羟基之间形成了氢键，因此添加
U-PLGA
也会增加墨水的粘度。
同等质量下大直径微球的相对比表面积更小，墨水中氢键密度和
粘度随着
U-PLGA
微球直径的增加而降低。
同时，
添加
U-PLGA
微球提高了
3D
打印支架的成型性和结构稳定性
。
通过改变微球直径可调节
AU-PLGA
支架表面微结构和粗糙度，微观结构的粗糙度随着微球直径的增加而增加，凹
-
脊微观结构的宽度（
W
）
由微球的直径决定（图
3
）。弹性可变形的
AlgMA
水凝胶中的添加
U-PLGA
微球可以将载荷从各向同性转变为各向异性，从而有效地分散应力并耗散能量，降低支架压缩模量。
AU-PLGA
支架表现出更好的细胞募集能力，
BMSCs
可以聚集在
AU-PLGA
支架的凹
-
脊微观结构上，而在
AlgMA
支架表面未观察到细胞（图
4
）。同时，
AU-PLGA
支架促进细胞粘附和增殖，调节细胞迁移和生长。在早期阶段，由于粗糙度和模量较高，细胞更喜欢粘附在具有较大
W
的支架上，随着时间的推移，凹
-
脊微观结构充当屏障，细胞增殖和扩散在较小
W
的支架上更快，表面粗糙度主导了
3D
支架对后期细胞行为的影响。
支架植入后，免疫反应是身体与支架之间细胞相互作用的初始阶段。
AU-PLGA
支架微观结构表现出更好的细胞浸润性，细胞通过凹
-
脊微观结构浸润到
AU-PLGA
支架内部，而在
AlgMA
支架内没有观察到细胞浸润，因为没有细胞浸润的粘附位点（图
5
）。同时，
U-PLGA
微球直径越小，支架募集促再生
M2
型巨噬细胞更多。
图
6
.
支架植入兔颅骨缺损
12
周后骨再生的体内分析。
AU-PLGA
支架表现出更好的骨传导及促骨再生修复能力。
AU-PLGA
支架增强骨再生能力显著优于
AlgMA
支架，并且随着
AU-PLGA
支架中微球直径的减小而显著增加（图
6
）。此外，
AU-PLGA
支架中新生骨体积分数（
BV/TV
）、新骨矿物质密度（
BMD
）和新骨表面积（
BS
）、小梁的数量（
Tb.N
）、小梁连接密度（
Conn.D
）和新骨形成的连接也随着微球直径的增加而减少。
与
55μm
和
85μm
相比，
25μm
宽的凹
-
脊微结构在修复骨缺损方面显示出
更优的骨传导作用。从机理上讲，虽然细胞在早期阶段更喜欢粘附在宽度较大、模量较高的
凹
-
脊
微结构上，但后期这种
凹
-
脊
微结构也成为细胞生长的屏障，而宽度较小的微结构在后期阶段更有利于细胞的交流和分化。
中国科学院深圳先进技术研究院
阮长顺
研究员论文通讯作者，
博士生
陈志刚
为论文第一作者，深圳先进院为
唯一
通讯单位
。
该项目获得国家重点研发计划、国自然基金、广东省自然科学基金、深圳市基础研究基金及深圳市医学研究基金等项目资助。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202417836
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