T细胞耗竭引擎

• MCT11 的表达特征 ：通过对小鼠 B16 黑色素瘤肿瘤中不同 T 细胞亚群的转录组分析，发现 Tex 细胞高度表达 MCT11，而其他肿瘤浸润免疫细胞不表达。MCT11 在 Tex 细胞中的表达与细胞的耗竭状态相关，且其表达始于 PD1 高表达 Tim3 阴性细胞向终末耗竭状态的转变过程中。

• 促进乳酸代谢 ： MCT11 是一种质子偶联的 I 型单羧酸转运蛋白 ，可促进乳酸等单羧酸的摄取和代谢。研究通过在野生型 CD8⁺T 细胞中过表达 MCT11，以及对不同 T 细胞亚群进行乳酸摄取和氧化实验，证实了 Tex 细胞通过 MCT11 摄取乳酸并将其代谢，而缺乏 MCT11 的 Tex 细胞乳酸氧化能力显著降低。

  
  

MCT11 表达双因素驱动

• 受慢性 TCR 刺激驱动 ：通过分析 Slc16a11 基因座的表观遗传景观，发现 Tex 细胞中 Slc16a11 的表达受转录因子 TOX 和 BATF 的调控。此外，慢性病毒感染模型 LCMV C13 中，Tex 细胞也表达 MCT11，且不同组织中的表达水平有所差异，提示组织特异性因素可能参与调控。

• 缺氧促进表达 ：Tex 细胞在肿瘤微环境中经历较高水平的缺氧，缺氧可促进 MCT11 的表达。研究通过向荷瘤小鼠注射缺氧示踪剂，发现 MCT11⁺Tex 细胞比 MCT11⁻Tex 细胞暴露于更高水平的缺氧环境。在体外培养中，缺氧条件下连续 TCR 刺激可进一步增加 MCT11 的表达，而 Hif1α 缺失会降低 MCT11 的表达。

  
  

  MCT11 对 Tex 细胞功能的影响

  
  

• 导致细胞功能失调 ：在 OT - I T 细胞中过表达 MCT11 后进行 adoptive transfer，发现其会加速功能耗竭，降低 TNF 和 IFNγ 的产生。在 Slc16a11 条件性敲除小鼠中，Tex 细胞的效应功能得到改善，表现为 Tim3 表达降低、PD1 表达趋势下降、产生 TNF 和 IFNγ 以及 IL - 2 的能力增加，且对 αPD1 治疗的反应增强。

• 影响细胞对缺氧环境的适应 ：MCT11 介导的乳酸摄取可能支持 Tex 细胞在缺氧区域的积累，缺失 MCT11 会使 Tex 细胞处于更有氧的区域，从而改善其效应功能。RNA 测序结果显示，MCT11 缺陷的 Tex 细胞表达更多与祖细胞样相关的基因，表明其保留了部分祖细胞的转录程序。

  
  

  MCT11 抗体

  
  

• 抑制肿瘤生长 ：使用抗 MCT11 单克隆抗体治疗荷瘤小鼠，发现其可减少 Tex 细胞对乳酸的摄取，从而抑制肿瘤生长。在 B16 黑色素瘤模型中，αMCT11 治疗可适度减小肿瘤大小并延长生存期；在 MEER 模型中，αMCT11 治疗可使 45% 的小鼠肿瘤完全消退；在 MC38 模型中，αMCT11 单独治疗可使 20% 的小鼠肿瘤清除，与 αPD1 联合治疗可使完全缓解率从 42% 提高到 79%。

  
  

• 增强 T 细胞功能