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2024年12月16日
医麦客新闻 eMedClub News
近年来，科学界与医学界迎来了一项重大突破——
CAR-T疗法在自身免疫（简称“自免”）疾病治疗中的应用，这一成就近日不仅
入选了2024年《科学》（Science）十大科学突破榜单
，也引领了全球细胞治疗领域的新风尚。同时，《自然》（Nature）杂志公布的2024年度十大人物榜单中，上海长征医院徐沪济教授因其在CAR-T治疗自免疾病领域的卓越贡献而荣耀登榜。这一连串的荣誉和突破无疑为CAR-T疗法的发展注入了强劲的动力。
CAR-T疗法首次作为血液肿瘤疗法出现时，就曾在2013年获得过《科学》杂志的年度科学突破奖。癌性B细胞是某些白血病和淋巴瘤的根源，而CAR-T疗法可以消灭它们，全球首位被CAR-T治愈的白血病女孩Emily至今已无癌生存12年。如今，CAR-T疗法
在自免疾病治疗方面的应用再次获得了该权威杂志的高度认可
。
CAR-T疗法是一种利用基因工程技术将特定的抗原受体表达在T细胞表面的新型免疫疗法。该疗法通过识别并攻击表达特定抗原的细胞，从而
实现对疾病的精准治疗。与传统的免疫抑制剂相比，CAR-T疗法具有更高的精准性和疗效，能够为患者提供更为持久和稳定的缓解
。
自免疾病是一种由于免疫系统异常而导致的慢性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身的健康组织，导致组织损伤和功能障碍。常见的自身免疫疾病包括狼疮、硬皮病、多发性硬化症等，这些疾病给患者的生活质量带来了极大的影响。
B细胞也在自身免疫中发挥作用，特别是通过释放攻击关节、肺、肾等部位的毒性自身抗体。鉴于B细胞在自身免疫性疾病中的重要作用，国内外已有不少团队尝试将CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病，并已展现出优异的安全性和有效性。
早在2021年8月5日，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的
Georg Schett 教授
等人在《新英格兰医学杂志》（
NEJM
）上发表临床研究论文，首次将CAR-T细胞疗法应用于系统性红斑狼疮的治疗，并成功治疗了一名年轻女性患者。
2024年2月22日，Georg Schett 教授团队在
NEJM
上再次发表相关研究论文。该论文报道了15名自身免疫病患者（8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者）在
接受CAR-T细胞疗法后重获新生，他们不再出现症状或不再需要进行新的治疗，其中第一批接受治疗的患者已经保持了两年多无病状态
。这一结果
让人们燃起了彻底治愈自身免疫病的希望。
2024年7月15日，
上海长征医院徐沪济教授团队
临床研究成果“异体CD19靶向CAR-T疗法治疗重症肌炎和系统性硬化病的研究”，在国际三大顶尖学术期刊之一的《细胞》（
Cell
）杂志以原创论著形式在线发表。
这是一项由
上海长征医院徐沪济教授团队、华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队、浙江大学医学院第二附属医院研究人员联合邦耀生物
合作开展的一种现货可供的全球新一代异体通用型CAR-T疗法治疗自免疾病的临床研究，在该研究中徐沪济教授团队使用TyU19（BRL-303）成功治疗了3例难治性自身免疫性疾病患者，其中1例为免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）、2例为系统性硬化症（SSc）。
研究团队使用健康供者来源的T细胞，经过基因工程改造，制备出针对B淋巴细胞CD19的通用型靶向CAR-T疗法TyU19，实现了CAR-T细胞的批量生产，满足了CAR-T细胞治疗的随时使用。
▲ TyU19的制备和使用
TyU19成功治疗了3名患有严重复发难治性的自免疾病患者。在试验中，首批3名患者的恢复超出预期：一名肌无力女性患者在接受治疗两周后，重新获得了抬手梳头的力量；另两名系统性硬化症男性患者的症状也在短时间内显著缓解。6个月后，所有患者均达到疾病缓解状态。
试验结果表明，靶向CD19的通用型CAR-T细胞在所有患者体内能够有效扩增和完全清除B淋巴细胞，3个月后实现B细胞的重塑。
经过治疗，免疫介导的坏死性肌炎患者肌力显著改善，核磁共振和病理显示肌肉炎症明显缓解，实验室检查肌酶从异常高水平降至正常上线，自身抗体完全清除；对于弥漫型系统性硬化症患者，治疗后皮肤实现软化，皮肤活检证实炎症改善和新的附腺生成，CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善。
值得一提的是，这是世界首批（World-first）使用供体细胞（而不是患者自身细胞）来源的CAR-T细胞疗法治疗的自身免疫病患者，也是
国际顶尖学术期刊
Cell
首次发表CAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究
。近日，这项临床试验的研究者（PI）徐沪济教授更是凭借该临床研究成果而入选
Nature
杂志“2024年度十大人物”（Nature's 10）
▲ 徐沪济教授获评“Nature's 10”
近年来，科学家们开始探索CAR-T疗法在自身免疫疾病治疗中的应用。不过传统CAR-T疗法大多使用来自患者自身的免疫细胞进行基因工程改造，这使得该疗法昂贵且耗时耗力。然而，近年来兴起的通用型CAR-T疗法则为这一难题提供了解决方案。通用型CAR-T疗法使用来自健康捐献者的免疫细胞进行基因改造，不仅实现了CAR-T细胞的大规模生产，降低了治疗成本，还为更多患者提供了负担得起的治疗选择。
除了科学界的认可，产业界也在大力推进CAR-T疗法在自身免疫疾病治疗领域的研究。邦耀生物、药明巨诺、驯鹿生物、合源生物、精准生物、复星凯特、亘喜生物、西比曼生物、瑞顺生物、艺妙神州、石药集团、雅科生物、百暨基因、普瑞金生物、首歌生物、赛途生命、集萃崛创、星尘生物、
Cartesian Therapeutics、
Capstan、
CRISPR Therapeutics和Caribou Biosciences
等
企业纷纷布局CAR-T治疗自身免疫疾病领域，开展了一系列临床试验。
这些企业致力于研发创新方案，解决CAR-T疗法在制造和商业化过程中面临的挑战，如高昂的治疗费用、治疗流程的繁琐以及可能引发的副作用等。
目前，国内外生物技术公司们正致力于研发创新方案，以期解决这些难题。
不同于传统CAR-T制造过程中使用DNA转导CAR至T细胞，Cartesian Therapeutics公司研发的
mRNA CAR-T疗法Descartes-08 使用mRNA替代了DNA
。这使CAR-T在患者体内短暂存在而非长期持续存在。
当mRNA CAR-T细胞注入体内后，它们就会分裂，mRNA被降解，CAR表达丢失。这意味着患者无需在治疗前进行清淋，因此患者无需住院且降低了感染风险。
Descartes-08正在进行针对SLE和重症肌无力的Ⅱ期临床试验。一项针对重症肌无力的开放标签试验结果显示，Descartes-08可降低疾病严重程度和循环自身抗体水平，且在第12个月（最后一次Descartes-08输注后约10个月），七名参与者中有五名在相同的四个评分系统中保持了具有临床意义的改善。
Descartes-08的这些早期结果证明CAR-T细胞可以使自身免疫性疾病得到缓解，比单抗的效果更好。
CAR-T细胞可以进入抗体治疗无法触及的地方，例如淋巴器官和发炎组织。
“这就是为什么我们在自身免疫性疾病中使用CAR-T细胞取得如此好的结果的原因，”意大利米兰圣拉斐尔医院的血液学家Raffaella Greco说。
不同于癌症中需要CAR-T细胞的持久性，对于自免患者而言，CAR-T细胞无需在体内长期存在。
Capstan Therapeutics的联合创始人兼研究副总裁Haig Aghajanian表示：“
长期进行B细胞消融是没有意义的，因为在自身免疫疾病中，我们需要达到的终点是免疫重置。
”
德国埃尔兰根大学医院的一项研究证实了以下观点：在接受CAR-T输注后，15名自身免疫疾病患者的B细胞被迅速清除，紧接着CAR-T细胞水平也大幅下降。大约3.5个月后，新的幼稚B细胞取代了先前被清除的B细胞。值得注意的是，这些患者在接受单次CD19 CAR-T治疗后，在不使用药物的情况下维持了长达2年的缓解期。
这一发现表明，尽管CAR-T细胞的存在是短暂的，但它们成功地重置了B细胞免疫系统，为自身免疫疾病带来了长期的缓解。
Capstan正在开发一种体内CAR-T细胞疗法，即
使用纳米颗粒递送mRNA促使人体制造自己的CAR-T细胞，
这种治疗方式不需要清淋，也不需要从患者体内取出细胞
。该公司已成功地在人源化小鼠中产生了CD19靶向的可消除B细胞的CAR-T细胞。Capstan在今年3月20日宣布完成了1.75亿美元的B轮融资，投资者中包括强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等多家巨头。Capstan计划利用最新融资来进行CPTX2309针对自免疾病的临床试验。
任何以B细胞抗原为靶点的CAR-T疗法都会清除所有表达该抗原的B细胞，导致患者在B细胞恢复之前容易感染。哥伦比亚大学皮肤科医生兼研究员Aimee Payne指出：“
通常，仅有少数B细胞表达自身抗体导致自免疾病，但我们目前的疗法却是无差别地清除所有B细胞
。”
Payne的实验室研发了一种名为嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞的CAR工程T细胞，其特点在于能够
精准地摧毁仅产生自身抗体的B细胞
。她表示：“我们的目标是开发出既具有常规CAR-T细胞持久疗效，又能避免全面免疫抑制副作用的新型疗法。”
为了进一步推动CAAR-T疗法进入临床试验，Payne与其合作伙伴一同创立了Cabaletta bio公司。目前，Cabaletta正在进行CAR-T治疗粘膜性天疱疮（自身免疫性疾病）和肌肉特异性酪氨酸激酶引起的重症肌无力的Ⅰ期临床试验，试验同时涵盖了清淋或不清淋的预处理方案。
通用现货型CAR-T为CAR-T疗法的普及开辟了新的道路，使其更为便捷、易得，并可使用同一批产品治疗成百上千的患者。目前，CRISPR Therapeutics和Caribou Biosciences等公司正致力于尽快开展同种异体CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的临床试验。
近日来，国内CAR-T治疗自免领域取得了诸多进展，大部分是获批进入临床的进展，也意味着当下处于临床转化的关键时期，同时进军自免也是CAR-T避免在血液瘤领域内卷的一个有效方向。
在10月举办的细胞与基因投资小组会议上，前FDA局长、风险投资公司New Enterprise Associates合伙人Scott Gottlieb在会议上的谈话中表示，投资者对针对自身免疫性疾病和CAR-T疗法的研究“非常兴奋”，并且可能主导一个转折点。在未来几年，Scott Gottlieb认为CAR-T在治疗自身免疫疾病方面具有变革性，这也将吸引更多的关注。
1.
https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024
