徐州医科大学附属连云港医院肿瘤中心蒋晓东教授团队最近揭示了安罗替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的新机制，研究成果以《抑制非小细胞肺癌自噬通过JAK2/STAT3/VEGFA 通路增强安罗替尼抗血管作用》(
Autophagy inhibition potentiates the anti-angiogenic property of multikinase inhibitor anlotinib through JAK2/STAT3/VEGFA signaling in non-small cell lung cancer cells
)为题，于2019年2月12日在《实验与临床癌症研究杂志》(
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research )
杂志（影响因子6.217）全文在线发表。
此项研究得到了国家自然科学基金、北京医卫健康公益基金会、江苏省研究生实践创新计划等项目的支持，并将在2019年4月10日—13日在瑞士日内瓦欧洲肺癌大会（ELCC）上亮相。
NSCLC是当今世界对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。目前对于无驱动基因突变的NSCLC标准治疗方案是免疫治疗及含铂类化疗方案；携带驱动基因突变的NSCLC可行个体化分子靶向治疗，但大部分患者最终会获得性耐药，NSCLC仍需要新的治疗手段提高患者的临床获益。
血管生成对恶性肿瘤的发生、发展起着至关重要的作用，不仅可以为肿瘤的生长提供充足的养分，还可以促进肿瘤的侵袭、转移。近年来，一系列抗血管生成治疗的药物在不同癌种的治疗中初见成效。
安罗替尼是中国正大天晴药业集团自主研发的一种口服新型小分子多靶点TKI, 能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶活性，具有广泛的抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，安罗替尼显著延长了晚期NSCLC患者的无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）。2018年5月10日，国家药品监督管理局（NMPA）批准安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC患者。
蒋晓东教授团队长期从事抗血管生成基础与临床转化研究，对在肿瘤抗血管药物联合放化疗的协同效应方面，做了较为系统和深入的探索。最近的研究提示，VEGFR2——这一介导血管生成的最重要的分子，不仅表达于血管内皮细胞，还表达于肿瘤细胞。研究中使用安罗替尼处理NSCLC细胞株Calu-1和A549，可以直接降低细胞活性，诱导凋亡，这就部分解释了安罗替尼在NSCLC治疗中疗效良好的原因——除了抗血管外，直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤效应也是非常重要的一方面。
虽然单独使用抗血管生成类药物，如舒尼替尼、仑伐替尼、索拉菲尼，在肾细胞癌、肝细胞肝癌等晚期肿瘤显示了临床疗效并获批了相应的适应证，但在肺癌方面，目前仅安罗替尼获批单药治疗方案。安罗替尼在NSCLC治疗中的已显示了出色的疗效，作为一种小分子血管生成抑制剂，除了抗血管作用是否还存在其他机制？深入理解VEGF/VRGFR2通路调控机制尤为重要，深入的机制研究不仅有助于寻找有效的疗效预测标记物，还可为联合使用不同作用机制药物的治疗策略提供理论依据。
研究过程中还发现，安罗替尼可以诱导肿瘤细胞发生自噬（autophagy），上调自噬相关蛋白，然而其机制及功能尚不清楚。阻断PI3K/Akt/mTOR通路是VEGFR2抑制剂导致细胞凋亡的重要机制，而正常情况下mTOR可抑制自噬的发生，因此阻断mTOR可以发生自噬，这可能是安罗替尼等小分子TKI诱导自噬的机制之一。
不管诱导为保护性的自噬还是自噬性死亡，我们均可通过联合自噬抑制剂或诱导剂发挥协同抗肿瘤作用，研究进一步发现自噬抑制剂chloroquine可增强安罗替尼细胞毒作用，同时也可通过JAK2/STAT3/VEGFA通路增强安罗替尼的抗血管生成作用。
