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这篇文章是发表于《Alzheimers Res Ther》期刊的研究论文，
该研究中介绍了一种利用小胶质细胞网络使用遗传风险因素对阿尔兹海默症（AD）患者进行分类的方法，
通过整合单细胞RNA测序数据和全面的文献检索构建了小胶质细胞的网络模型，并推进针对AD个体基因型的治疗方法的开发。一套操作如行云流水，思路非常Nice！接下来我们一起来品读一下这篇文章的亮点吧~
1. 本研究根据AD危险因素的复杂发病机制建立一种对AD患者进行亚型的新方法，
有助于确定旨在恢复正常小胶质细胞表型的潜在治疗靶点，研究选题角度新颖，临床研究意义重大。
2. 本研究创建了一个小胶质细胞网络，可用于通过利用该网络进行模拟来预测表型，此外使用概率布尔网络可以应用于多个风险因素在疾病进展中起作用的其他疾病，
创新性强，且实验条件限制少，性价比高，极易复现
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题目：具有小胶质细胞遗传危险因素的阿尔茨海默病基于网络动力学的亚型
杂志：Alzheimers Res Ther
影响因子：IF =7.9
发表时间：2024年10月16日
后台回复“
666
”获取原文献，编号241029
研究背景
小胶质细胞作为阿尔茨海默病（AD）治疗靶标的潜力研究方向，但由遗传因素驱动的小胶质细胞内的临床和病理多样性构成了重大挑战。AD亚型对于实现精确有效的治疗策略至关重要。因此本研究采用了系统生物学方法进行AD亚型分型，并确定了潜在的治疗靶点。
研究思路与数据来源
本研究利用现有文献和单细胞RNA测序数据构建了患者特异性小胶质细胞分子调控网络模型。构建的小胶质细胞网络以及从SNP数据获得的扰动概率用于创建特定于主题的网络模型。使用概率布尔模拟，对受试者分类进行节点活动分析，并使用大规模计算机模拟和动态网络分析的结合使本研究能够根据AD患者独特的分子调控机制对其进行亚型分型。对于每种已确定的亚型，提出了有效治疗AD的最佳靶点。
图1. 研究设计流程图
研究结果
1. 构建小胶质细胞分子调控网络
本研究根据已发表的文献和基于单细胞RNA测序数据的TF-TG关系重建了小胶质细胞分子网络的布尔模型，构建的小胶质细胞网络包括63个节点和214个链接，每个节点在适用的情况下由其相应的基因名称标记（图2）。当检查这些网络中的链接与小胶质细胞网络的重叠时，结果发现小胶质细胞网络中的所有链接都存在于新构建的网络中。这些结果表明，小胶质细胞网络是稳健可靠的。
图2. 具有风险因素的小胶质细胞网络模型
2. 风险变异识别和患者特定的概率布尔网络模拟
研究中获得了每个受试者的风险等位基因并获得了扰动概率，然后对这些网络进行概率布尔模拟，以确定影响小胶质细胞细胞因子谱和表型的风险因素的特定组合。此外调查总共包括20个风险因素，这些因素对AD风险的影响已得到充分证实，结果证实别影响小胶质细胞表型和细胞因子产生的风险因素的组合。
3. 基于特定主题的网络动态对主题进行分类
本研究中在评估受试者中每个节点的平均活动，以促进它们的分类。基于网络内的这些平均节点活动，成功地在具有不同临床表型的受试者中确定了9种不同的亚型。进一步验证结果发现，基于网络动力学的分类结果与之前的分类结果基本一致，表明基于遗传风险因素的亚型的稳健性和可靠性。
图3. 确定患者亚型及其特征
4. 确定每种亚型的对照靶标，以将AD恢复到正常表型
本研究采用了一种表型评分，该评分考虑了代表关键表型特征的输出节点（IL1、IL4、TGFβ、TNFα、吞噬作用、自噬）的平均表达。选择了表型得分最小的网络扰动，每个亚型最多使用两个扰动。网络模拟确定PICALM作为单一靶点的抑制，以及LAT2和PICALM的双重抑制对于最大的亚型0的双靶点方法。与对照组相比，第0组AD患者表现出吞噬作用和淀粉样蛋白β斑块水平升高，这是与疾病相关的两个关键病理特征。
图4. 用于恢复正常表型的AD评分和表型节点活动
文章总结
本研究提供了一种根据遗传风险因素对AD患者进行分类的方法，阐明不一致的实验结果，并推进针对AD个体基因型的治疗方法的开发。
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