微环境pH控制以一种可预测的方式改变药物的溶出。本文以磷酸氢二钠和柠檬酸组成内部缓冲系统，以10％w / w的水平加入到呋塞米-PVP固体分散体中。采用固定桨碟法，检测溶出速率，确定其取决于处方中的磷酸盐/柠檬酸比例。该方法成功地提高了该弱酸性药物在酸性介质中的溶出速率，并延缓了碱性介质中的溶出速率。为了测量压制小块的“表面”pH值，开发了一种溶解装置和微型pH探针技术。结果证实，这个内部缓冲系统控制着压块表面pH值的变化。在两种溶解介质（0.01M乙酸钠和0.01M乙酸）中，绘制了一系列的表面pH-溶出速率曲线。该方法可用于控制制剂的溶出行为，防止药物在固/液界面处的重结晶。
关键词：
溶出，微环境
pH
控制，缓冲处方，固体分散体，呋塞米，聚维酮
药物的体外溶出速率是溶解度的函数。假定，在药物周围有一层饱和溶液，药物通过该层的进行扩散。在扩散层中的溶解度跟溶出行为的相关性最大，是pH的函数。一项研究采用pH-stat法控制介质pH，对比了水杨酸和水杨酸钠的pH-溶出曲线和pH-溶解度。在同一个pH下测定介质pH 和溶解度，pH-溶出曲线和pH-溶解度无相关性。然而，如果使用药物饱和溶液pH的溶解度数据，pH-溶出曲线和pH-溶解度具有相关性。扩散层的pH类似于溶出介质中药物饱和溶液的pH。控制固体制剂溶出的pH，将溶出由患者体内pH控制变成了由制剂控制，这是很有用的。这可以控制制剂以得到期望的吸收曲线，使吸收曲线更加均一。
成盐的药物可以改变扩散层的pH，影响溶出速率和临床效果。处方中加入一些添加剂，可以改变微环境pH。比如，阿司匹林制剂中的甘氨酸铝或碳酸镁和其他碱性化合物，青霉素制剂中的甘氨酸，碳酸氢钠，碳酸钠或柠檬酸钠。柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠的组合在青霉素制剂中可以提供pH缓冲环境。
酸性或碱性药物成盐会使片剂表面形成不溶性层，这可能阻碍进一步的溶出。使用一些添加剂可以减轻这些影响。添加剂的作用是改变微环境pH值，但在大多数情况下，其作用未被具体测定。
本文报告了一项初始研究，通过控制微环境pH，从而控制呋塞米-PVP固体分散体的溶出。其溶出行为采用固定桨碟法测定（译者注：该方法参考USP通则<1087>固有溶出——旋转桨碟法和固定桨碟法）。无定形固体分散体呋塞米-pvp和晶型的呋塞米进行了溶出曲线对比。
由于呋塞米-PVP固体分散体形成过饱和溶液，当介质pH大于呋塞米pKa时，溶出显著增加。pH低于pKa时，在固液界面处，药物发生重结晶，阻碍溶出，溶出速率降低。
本文的呋塞米-PVP处方中采用磷酸/柠檬酸缓冲系统。调节磷酸/柠檬酸的比例能够控制微环境pH。在用固定桨碟法检测不同pH介质的溶出时，采用小型pH探针测量物体表面的pH，评估处方缓冲物组合对外界pH改变的缓冲能力。
本文用的固体分散体中有4中物质：呋塞米、PVP、缓冲系统的碱性和酸性物。在溶出时，它们会相互作用，也会和介质交互作用。本文开始时就假设溶出速率取决于在扩散层中每个物质的扩散速率，固液界面的浓度梯度和介质pH是溶出的驱动力，处方中加入缓冲物可以改变扩散层的药物溶解度，增加了浓度梯度的作用。
呋塞米，APS；PVP K25，BASF。等。
溶剂法制备呋塞米-PVP缓冲固体分散体和无缓冲固体分散体，溶剂为95%甲醇水溶液（v/v）。将API和PVP溶于甲醇，缓冲盐溶于水，两种溶液混合5min。置于真空干燥箱中蒸干，50℃，1.5×10
3
Pa。得到的固体过250微米筛网。粉末在使用前干燥48h。
固定桨碟法检测样品固有溶出速率，转速50rpm，37℃，272nm，检测60min。Noyes-Whitney方程表示了溶出的过程：
d
m
/d
t
=k
·
A
·
S
dm/dt表示溶出速率，代表溶出-时间的曲线斜率，单位为mg/min；k是固有溶出速度；A为固体的表面积或者扩散层的面积；S是正在溶解的固体表面的浓度。
将样品压制成小块，检测固有溶出速率。采用微型pH探针检测小块表面pH。该探针的检测部位是一个半球形。检测的pH为半球形表明的平均值。装置如图1，经过改造，使压制的小块中间有一个半球形凹，以使用微型pH探针检测小块溶出时表面pH。
图
1
固有溶出检测装置，压制小块装置（右下）
三个溶出介质，0.01M醋酸、水和0.01M醋酸钠。记录0.01M醋酸和0.01M醋酸钠的表面pH数据。每5min检测一次。每次测试将pH探针放在固液表面30 s，检测后取出探针。同时使用呋塞米做了溶出实验，不检测固液表面pH。同检测固液表面pH的实验相比，pH探针未明显影响流体动力学和溶出速度。
最终确定的实验程序为：压制500mg小块。固定小块装置需37℃，预热30min。加入脱气的、37℃的溶出介质。开始转动。放入探针，检测固液表面和溶出介质的pH，时间点为5、10、15、20、25、30、40、50、60min。重复一次实验。采用平面小块检测的表面pH数据与溶出速率有相关性。
为了得到一个可控的pH范围，必须要使用缓冲系统。使用的缓冲物不能干扰呋塞米的紫外吸收。选择磷酸氢二钠/柠檬酸缓冲系统，简称磷酸/柠檬酸。通过检测溶液的pH确定了二者的比值，以得到所需的pH。
初始实验评估了处方中缓冲物的用量对溶出行为的影响。这样可以确定产生和维持微环境pH值所需的最佳缓冲液浓度。处方中PVP固定为60% w/w，磷酸/柠檬酸总的用量水平为1、5、10、15% w/w。剩余部分为呋塞米。磷酸/柠檬酸比值为2.846，制备的固体分散体在0.01M醋酸（pH值3.4）溶液中检测。溶出实验重复一次，数据见图2。1%的缓冲物质和不加缓冲物质的处方（60% pvp和40%呋塞米）溶出速率增加很少。
5%-15%的缓冲物质，溶出速率（mg·min-1·103）达到平台期。溶出速率的增加归因于微环境pH的变化，这是处方中加入缓冲物的结果。不加缓冲物的处方溶出时表面有重结晶效应。该效应对加入缓冲物的处方溶出并不明显，并且X射线无定形药物相仍然有增加溶出作用。
最佳的处方组成为60% w/w PVP、30%呋塞米和10% 总缓冲物。此处方用于评估磷酸/柠檬酸比值对呋塞米溶出速率的影响。
从0.021-7.200研究了磷酸/柠檬酸的比值。实验假设：内部缓冲系统控制着微环境pH，并且不受介质pH影响。为了验证这个假设，在0.01M醋酸（pH3.4）、水（pH5.8）和0.01M醋酸钠（pH7.1）介质中检测了呋塞米的溶出速率，结果见表1。溶出速率随磷酸/柠檬酸比值的增加而增加。但是在不同介质中增加的比例是不一致的。这表明介质对溶出行为有次级影响。
显然，在处方中加入内部缓冲系统对溶出速率具有明显的影响。控制溶出过程的增强和延迟都是可行的。假设的机制是控制微环境pH值。
表1 溶出速率数据
采用XRD和DSC检测呋塞米-PVP，结果表明处方中加入缓冲物未影响呋塞米无定形物的形成和PVP阻滞API的结晶作用。缓冲物影响pH-溶出曲线的结果，溶出介质仅仅处于次级作用。
压制小块的表面pH值见图3，表明，表面pH保持恒定至少30分钟。在0.01M乙酸钠中，表面pH有很小的漂移，同时介质pH也有很小变化。显然，内部缓冲组分改变微环境pH值，介质pH的影响较小。为了获得与0.01M乙酸相当的条件下的表面pH数据，通过线性回归将0.01M乙酸钠的初始表面pH数据外推到零，外推值定义为表面pH。表2中的数据表明，在0.01M醋酸和0.01M醋酸钠介质中，pH变化范围基本一致。这说明缓冲物控制了微环境pH。未加缓冲物的呋塞米和呋塞米-PVP处方，在两种介质中的溶出速率差距较大
。
表2 表面pH数据
图3表面pH-时间，A为0.01M醋酸钠，B为0.01M醋酸
图4表明了溶出速率和表面pH的相关性，在两种pH介质中，具有类似的影响模式。可能存在统一的、起控制作用的参数。
介质pH与扩散层pH数据不一致。为了研究溶出速率和溶解度的关系，根据Noyes-Whitney方程，测定在0.01M醋酸和0.01M醋酸钠介质中饱和溶液的pH。结果见表3。饱和溶液的pH和表面pH具有良好的相关性。
在0.01M醋酸钠介质中表面pH小于饱和溶液的pH。这与假设一致：微环境过饱和作用，当介质pH高于pKa时（3.9），扩散层浓度超过饱和溶液，处于过饱和状态。PVP是弱酸性物质，也会降低表面pH。
表3 饱和溶液pH和表面pH数据
表3的数据支持了表面pH测量技术能够有效反映微环境pH。PVP在处方中的作用为形成无定形相，在溶出时维持微环境的过饱和状态。此外，由于PVP组分较大，扩散层会扩张，可能在固-液界面处产生一系列边界层。这些表面层以及药物、聚合物和内部缓冲剂组成的混合物被认为是阻碍缓冲组分溶解的主要因素，使得它们可以影响微环境pH，从而影响呋塞米的溶出。
本文检验了一个假设：呋塞米-PVP处方中加入缓冲物可以控制微环境pH，从而控制释放。缓冲物（总量占比10% w/w）可以明显的改变溶出，变化范围取决于磷酸/柠檬酸比。这种控制溶出的方法可以增加在呋塞米在酸性介质中的溶出速率，降低碱性介质下的溶出速率。介质pH仅发挥次级作用。
通过微型pH探针，测量压制小块表面pH，证实了假设：微环境pH变化导致溶出速率的变化，这是由处方中的内部缓冲系统控制的。可以预测，加入缓冲物的呋塞米-PVP固体分散体的体内吸收将取决于所选择的磷酸盐/柠檬酸比。并且与不添加缓冲物处方相比，体内吸收更均一。
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