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南开大学孙红文、程志鹏团队Nature Communications｜新污染物液晶单体跨胎盘转运诱导胎盘发育和孕酮释放异常

生态环境科学  · 公众号  ·  · 2025-02-08 08:30

正文

文章信息

第一作者： 张绍晗，程志鹏（南开大学），章涛（中山大学）

通讯作者：程志鹏，孙红文

通讯单位：南开大学

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56552-z

引言

液晶单体（LCMs）广泛存在于计算机、电视、智能手机和相机等电子产品中，由于其持久性、生物累积性和毒性，近年来受到广泛关注。LCMs会在液晶显示屏的制造、使用、处理或回收过程中释放到环境中，目前已在灰尘、沉积物、土壤、水生生物、垃圾渗滤液、气体和颗粒等多种环境基质中检出。然而，关于人体相关基质中LCMs的研究仍然很少。本研究团队在此前的研究中率先对8名具有5年以上电子垃圾拆解工作经历的老年人（≥60岁）的血清中的LCMs水平（7.78–276 ng/mL）进行了调查。进一步使用3D-HSE模型作为人体皮肤替代模型探索了LCM的透皮吸收特征和吸收机制。此外，对典型生活环境、普通及职业人群进行监测研究发现LCMs在不同微环境及人群介质中广泛存在，而LCMs人体暴露后是否会造成一系列健康风险值得深入探究，以此保障人体健康。

胎儿期是人类生长发育的关键期，此时期对污染物的暴露最为敏感，母婴人群是环境暴露的高风险敏感人群。然而，目前LCMs的母婴暴露特征、跨胎盘转运及对胎盘细胞的毒性效应未知。本研究构建基于母婴人群（个体水平）-大鼠子宫灌流模型（动物水平）-胎盘细胞（细胞水平）的化学污染物母婴暴露特征、跨胎盘传递和毒性效应评价体系（图1）。主要内容如下：采集母婴人群配对样品（母亲血清、脐带血清），建立样品前处理方法，采用APGC-TQS-MS/MS对56种LCMs污染水平进行监测，明确其暴露特征及风险；创新性建立大鼠子宫灌流模型，通过对大鼠腹部血管直接插管，模拟LCMs从动脉进入-跨胎盘传递-进入胎鼠体内-回流逆向跨胎盘传递-从静脉流出的动态过程，明确LCMs的跨胎盘传递规律，结合蛋白组学、转录组学和分子生物学等手段探究LCMs跨胎盘传递机制；基于胎盘细胞特有的合体化发育过程，建立胎盘细胞合体化毒性评价方法，评价LCMs对胎盘细胞发育的毒性效应。

图1 化学污染物母婴人群暴露、跨胎盘传递机制和毒性效应评价体 系

主要内容

我们首先关注LCMs是否在母婴人群中存在暴露？暴露情况如何？因此，我们采集了广东省清远市电子垃圾拆解区93对母婴人群配对样品（母亲血清、脐带血清），建立优化血清样品前处理方法，采用APGC-TQS-MS/MS对56种LCMs在母婴间的污染水平进行监测，明确了56种LCMs对电子垃圾拆解区母婴人群的暴露特征及风险。如图2所示，56种LCMs中有14种在配对血清样品中被检出，母亲血清中的检出浓度为4.03-231 ng/mL（中位值：13.9 ng/mL），脐带血清中的检出浓度为3.91-175 ng/mL（中位值：18.1 ng/mL）。Spearman相关性分析表明，母亲血清样本和脐带血清样本之间的LCMs存在相关性关系。

图2 LCMs在电子垃圾拆解区配对母亲血清-脐带血清中的检出情况
被动扩散被认为是小分子穿过胎盘的主要途径。被动扩散的终点是细胞膜两侧物质的浓度相等，因此跨胎盘传递率（TTE）应为1。我们检测到的LCMs中，14个LCMs的TTE值完全不同且不等于1，表明LCMs的跨胎盘传递不仅依赖于被动扩散，还可能由胎盘转运蛋白介导。为了探索LCMs跨胎盘的微观机制，我们建立了大鼠子宫灌流模型（图3）。在模型中，除了生殖动脉和静脉外，孕鼠的所有血管都被结扎以准确形成胎盘屏障。分别以10 ng/mL（相当于脐带血清样本中检测到的LCMs浓度）、1000 ng/mL和5000 ng/mL的低、中、高剂量将21种LCMs的混合物加入灌流液中进行大鼠子宫灌流。我们观察到LCMs的跨胎盘传递随暴露浓度而变化，在log K ow 为4.37至9.5的范围内，LCMs的亲脂性越强，它在胎盘中积累的浓度越低。

图3 LCMs在大鼠子宫灌流模型中的跨胎盘传递情况
胎盘转运蛋白已被证实在环境污染物的跨胎盘传递中起着关键作用。因此，我们猜测胎盘转运蛋白可能参与LCMs的跨胎盘传递。为了验证这一猜测，我们选择了一种LCMs——PBIPHCN，通过蛋白组学检测了胎盘转运蛋白在大鼠胎盘中的表达（图4）。GO分析表明，与对照组相比，低、中、高暴露组分别显著富集了27、19和20条与跨膜转运相关的通路。这些通路与胺类有机化合物（如酰胺、钴胺素、唑）、胺类激素（如甲状腺激素）和氨基酸（如L-组氨酸）跨膜转运相关。为了识别参与LCMs跨胎盘传递的转运体蛋白，我们重点关注了在跨膜转运（T-DEP）相关途径中显著富集的差异表达蛋白。在这32种转运体蛋白中，芳香族氨基酸转运蛋白1（Slc16a10）、钠偶联中性氨基酸转运蛋白7（Slc38a7）和α-突触核蛋白（Snca）因其内源性底物和LCMs之间的结构相似性而被重点关注。为了确定Slc16a10、Slc38a7和Snca是否参与PBIPHCN的跨胎盘传递，我们进行了RT-qPCR和分子对接分析（图5）。Slc16a10、Slc38a7和Snca的表达在mRNA水平上调，但低暴露组中的Slc38a7除外，尽管这些变化与观察到的蛋白质表达变化不一致。Slc16a10/Slc38a7/Snca与PBIPHCN之间的结合亲和力高于Slc116a10/Slc38a7/Snca与其相应的内源性底物（即L-色氨酸、L-天冬酰胺和多巴胺）。由于L-色氨酸和PBIPHCN之间的结构相似性最强，我们选择Slc16a10进行进一步验证，使用等温滴定量热法（ITC）检测PBIPHCN和纯化的Slc16a10之间的结合亲和力。检测到PBIPHCN和Slc16a10之间存在强烈的相互作用，解离常数（KD）为0.356 μM。免疫组织化学（IHC）分析表明，Slc16a10定位于滋养层细胞的顶膜，起着将母亲血液与胎儿血管分离的作用。为了研究人胎盘中SLC16A10的表达是否影响PBIPHCN在胎盘细胞中的积累，我们对BeWo细胞进行了SLC16A10的基因敲低，并对PBIPHCN的细胞摄取进行了定量分析，发现BeWo中SLC16A10的基因低表达导致PBIPHCN在细胞中的积累量显著减少，进一步表明SLC16A10参与了PBIPHCN的跨胎盘转运。这些结果表明LCMs可以通过Slc16a10介导的主动转运穿过胎盘屏障。

图4 大鼠胎盘中转运体蛋白的表达情况

图5 氨基酸转运体参与LCMs跨胎盘传递的验证
为了进一步研究氨基酸转运体介导的LCMs的跨胎盘传递对胎盘的毒性效应，我们在蛋白组学GO通路分析结果中搜索了“胎盘”一词。与胎盘相关的实验组中显著富集的通路包括胎盘血管发育（GO：0060674）、胚胎胎盘形态发生（GO：00060669）、胚胎胚胎胎盘发育（GO：0001892）和胎盘发育（GO：0001890）。此外，鉴于LCMs是潜在的内分泌干扰物，我们推测LCMs的跨胎盘传递会干扰胎盘中的激素释放。进一步地GSEA分析显示，GO通路中与“类固醇激素”相关的途径和KEGG途径显著下调，尤其是孕酮介导的卵母细胞成熟通路（KO04914）。因此，在随后的实验中，我们使用人胎盘细胞研究了PBIPHCN以及LCMs混合物对“胎盘发育”和“孕酮释放”的潜在毒性作用（图6，图7）。胎盘合体滋养层是人体内最大的多核上皮表面，由多核合胞滋养层细胞（STB）组成，通过细胞滋养层细胞（CTB）的融合来维持屏障和转运功能。合体过程中的异常可导致胎盘功能障碍，导并致一系列与妊娠相关的疾病发生，如先兆子痫和胎儿生长受限。CTBs和STBs可以分别用非合体和合体BeWo细胞表示。我们用LCMs暴露合体BeWo细胞并进行RNA测序分析，探索了LCMs引起的潜在基因毒性。LCMs暴露组的基因表达与对照组存在显著差异。GO分析表明，暴露于LCMs会影响BeWo细胞中与胎盘发育和孕酮释放相关的基因，与大鼠胎盘蛋白组学的结果一致。我们继续研究了LCMs对合体化过程的影响。我们在合体化过程中将LCMs添加到BeWo细胞生长培养基中。通过蛋白印迹和RT-qPCR检测到，hCGB和OVOL1表达的显著下调。免疫荧光染色（IF）证实了hCGB表达随LCMs暴露浓度降低而下调，这些发现表明LCMs抑制滋养层合体化。此外，为了确定LCMs对孕酮释放的影响，我们将合体BeWo细胞暴露于LCMs中，检测24或48h孕酮释放量。与未处理的细胞相比，24h时孕酮释放显著减少。总的来说，以上研究表明LCMs影响胎盘发育和孕酮释放。

图 6 LCMs 的胎盘细胞毒性

图 7 LCMs 对胎盘细胞合体化的影响

本研究通过人体样品监测、多组学和分子生物学结合的方法，构建基于母婴人群（个体水平）-大鼠子宫灌流模型（动物水平）-胎盘细胞（细胞水平）的化学污染物母婴暴露特征、跨胎盘传递和毒性效应评价体系，发现了SLC16A10介导的LCMs经胎盘转运造成胎盘发育和孕酮释放失调。相关研究成果为评估孕期环境化学品、药物等对孕妇和胎儿的健康影响提供了方法和理论基础。

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作者介绍

程志鹏 ， 博士，主要从事新污染物环境健康与毒理研究。已发表论文40余篇，其中第一/通讯作者论文26篇，包括 Nature Communications 、 Environmental Science & Technology 、 Journal of Hazardous Materials 、 Environment International 等环境领域知名期刊。担任 Science of The Total Environment 、 Eco-Environment & Health 、 Journal of Environmental Exposure Assessment 和《中国环境科学》等期刊青年编委。

通讯 邮箱 ： [email protected]

孙红文 ，教授、博士生导师，现任职于南开大学环境科学与工程学院，国家杰出青年基金获得者（结题时获得优秀）、教育部长江学者特聘教授、国家万人计划科技领军人才，百千万人才工程国家级人选，国务院政府特贴、全国三八红旗手称号、天津市劳动模范称号、天津市五一劳动奖章获得者。主要致力于水和土壤环境污染化学与生态修复研究。承担国家十三五重点研发计划项目（首席）、国家基金重点、973计划课题、863前沿探索等重大项目，共发表论文440余篇，其中SCI论文290余篇，入选Elsevier中国高被引学者。以第一完成人获得省部级一等奖2项，二等奖1项。







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