塞来昔布，一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”， 作为全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs，Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)，成功解决了传统非甾体抗炎镇痛药胃肠损伤方面的难题，被喻为“里程碑式的突破”。
通用名：塞来昔布；Celecoxib；
品牌药商品名：Celebrex；西乐葆
化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡挫-1-基]苯磺酰胺
CAS号：169590-42-5
分子式：C17H14F3N3O2S
分子量：381.37
制造商： Pfizer
FDA批准时间：1998.12.31
上市剂型、规格：胶囊，50mg、100mg、200mg、400mg
适应症：骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎(含成人及2岁以上儿童)，成人急性疼痛；家族性腺瘤息肉病(FAP)
2.1 NSAIDs家族百年历程
2.2 塞来昔布的心路历程
1990年Needleman提出COX存在两种异构体假说：基础性环氧化酶(COX-1)和诱导性环氧化酶(COX-2)。
1998年根据COX理论研制了三个昔布类COX-2抑制剂：Pfizer的塞来昔布(西乐葆)和帕瑞昔布(特耐)，MSD的罗非昔布(万络)。
塞来昔布最初由G.D.Searle&Co公司开发，此公司后被法玛西亚公司所收购，2002年辉瑞公司又以600亿美元收购法玛西亚公司，使得塞来昔布成为辉瑞公司的专利产品。
2001.1，塞来昔布获CFDA批准在中国上市，作为国内唯一的COX-2抑制剂，广泛应用于急、慢性骨关节炎和类风湿性关节炎引起的疼痛和治疗。
2004.9.27，MSD的APPROVe研究突亮红灯，出现罗非昔布全球被紧急撤市事件。随后FDA组织30位专家参加联合咨询委员会会议，围绕这个问题讨论了整整3天，最终投票表决允许Celebrex继续留在市场。
根据多起心血管不良反应，FDA发起了对昔布类药物全面停用与药物安全性核查。2004.12.17 FDA发布关于一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明：“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是未知的”。
2005.2，FDA资助的涉及140万患者的Graham试验研究表明：布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布(≤25mg)的心血管风险分别是西乐葆的1.26倍、1.36倍和1.47倍。
心血管风波之后，美国国家癌症研究院申办塞来昔布腺瘤预防试验—APC试验，平均用药33个月，400mg的心血管事件数15/685 (2.2%)，800mg的事件数为20/671 (3%)。美国心脏学会发言人Roger：“这个研究中使用西乐葆剂量是用于常规止痛剂量的2-4倍，已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症”。
与APC试验同期的两项长期试验：①PreSAP(自发息肉状腺瘤预防试验)：与安慰剂对照，连续服用西乐葆最长达3年未现差异；②ADAPT试验：与安慰剂对比，西乐葆未显示增加风险。
2005.4，FDA正式将非甾体抗炎药分为选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs两类。
2006年全球平均每月开具100万份塞来昔布处方，平均每月有15万余名患者开始服用塞来昔布。
2006.10.12，CFDA又批准西乐葆新的适应症—治疗成人急性疼痛。
2009.6，Astellas与Pfizer日本分公司表示选择性COX-2抑制剂Celecox的补充适应症在日本获得了批准。
2013.3.5，西乐葆获得USPTO授予再公告专利，从而将其在这款药物上的独家营销权延长一年半至2015.12.2。
2016.11，Pfizer主席兼首席执行官Ian Read公布了一项前瞻性、长期非劣效性临床试验PRECISION结果：“纳入24081例患者，旨在评估西乐葆(塞来昔布)与处方剂量布洛芬和萘普生在治疗OA/RA患者慢性疼痛时的心血管安全性，我们对这一里程碑式研究的结果十分满意。这项研究表明，接受处方剂量塞来昔布、布洛芬或萘普生治疗的患者的心血管事件发生率近似，这有力地驳斥了长久以来长期服用西乐葆可导致心血管风险增加这一观念。”
(数据来源：非甾体抗炎药研究进展)
西乐葆一上市，就开启了抗炎镇痛药物新时代，销售额迅速攀升，2004年西乐葆全球销售额达33亿美元，但MSD万络的紧急撤市影响了整个昔布类药物，令西乐葆2005年销售额下降接近50%。FDA召开的咨询委员会明确了所有NSAIDs都有类似的心血管风险，Celebrex的销售也在短暂下滑后，稳步走出低谷。至2014年12月仿制药的上市，才真正冲击了西乐葆的销售额。
(数据来源：Pfizer公司财报)
4.1 化合物专利
a)因儿科用药延长6个月至2014.5.30届满。
b) ‘068专利，1994.11.14申请，1998.6.2授权，根据美国在1995.6.8签定的《乌拉圭回合谈判协议法》，其专利到期日以申请日+20年或者授权日+17年取其时间长为准，即该专利到期日为1998.6.2+17=2015.6.2。因儿科用药延长6个月至2015.12.2届满。
c) USRE44048E为‘068专利的再公告专利(Reissue Patent)，该专利覆盖了Celebrex活性成分塞来昔布治疗骨关节炎和其它获准适应症的方法，该专利纠正了辉瑞原始专利中有关药物活性成份用于治疗疾病时所谓的技术缺陷，先前一项专利主张的这些方法在2008年曾经被一家联邦上诉法院判决为无效。这项补发专利使化合物专利的保护期限由2014.5.30延长至2015.12.2。2014.3.12，弗吉尼亚东区法院支持被告，裁决RE44048专利违反再公告条例，宣判RE44048专利因显而易见的重复授权而无效。辉瑞随之上诉，2015.6.23，美国联邦巡回上诉法院支持区法院关于RE44048因显而易见的重复授权而无效的判决。
4.2 制剂组合物专利
a) 2007.2.12放弃专利权(Abandonment)。
b) 2009.11.27放弃专利权。
c) 2014.10.20放弃专利权。
d) 2017.1.24修改权利要求1，2-8不变，9-25取消。
e) 根据PCT进入中国，2004.6.23授权，2013.6.17复审委下达无效宣告请求审查决定书(第20787号)：宣告专利权全部无效。根据专利法“宣告无效的专利权视为自始即不存在”，即宣告无效的专利从授权开始就没有法律约束力，而不是自被宣告无效后才失去法律效力。
f) 上述中国专利的分案申请，2007.2.14授权，2012年6.6肖刚对该专利提无效，2012.7.4北京普禄德医药对专利提无效；2014.5.14复审委下达无效宣告请求审查决定书(第22576号)：宣告专利权部分无效，权利要求1-16、18-20不具备创造性，予以无效；权利要求17维持有效。即该专利只保护了胶囊剂的组合物，含65-85wt%的塞内昔布及其他药物赋形剂。
4.3 晶型专利
a) 该专利保护了塞来昔布I型晶型：具有在3256cm-1和3356cm-1处有峰的红外光谱，并且具有162.8℃的熔点。
b) 因延长297天保护至2021.9.24。
c) 2010.1.27未缴年费终止。
d) 该专利保护了塞来昔布结晶抑制剂复合物，能有效减少无定形向结晶性转化，包含的塞来昔布为无定形。
e) 延长45天保护至2021.1.30。
f) 2013.2.13未缴年费终止。
4.4 新用途专利
a) 该专利保护了塞来昔布作为COX-2抑制剂，用于治疗和预防肿瘤，因儿科用药延长至2018.4.14。
4.5 小结
(1)塞来昔布化合物专利权利要求1保护了化合物通式，其权利要求4即为塞来昔布。在美国和中国皆已届满终止。
(2)制剂组合物专利：美国专利前三个继续申请案已放弃，第四个继续申请案目前因修改权利要求项只保留了1-8项。目前还处于审查阶段。中国同族专利保护了药物组合物，每个剂量单位包含10-1000mg的塞内昔布颗粒，与药物赋形剂组成致密混合物，塞内昔布颗粒的粒径最大范围D90低于200μm。母案被宣告专利权全部无效，分案只维持权利要求17，即该专利只保护了胶囊剂的组合物，含65-85wt%的塞内昔布及其他药物赋形剂。
(3)两个晶型专利，保护了I晶型和无定形，其美国专利皆处于有权状态，中国专利都因未缴年费终止。
(4) Orange Book所罗列的用途专利，治疗和预防肿瘤疾病，将于2018.4.14到期，该专利没有申请其他同族专利。
塞来昔布于1998.12.31在美国批准上市，目前NDA文号有2个，ANDA文号有11个，剂型为胶囊剂，具体如下表所示。
2004.1.6，TEVA通知Pfizer，已向FDA提交ANDA (100mg/200mg/400mg)。
2004.2.19，Pfizer向美国新泽西区法院起诉TEVA侵权专利。
2006.11.13，长达一个月的审讯结束。
2007.3.20，区法院判定‘823、‘165、‘068三个专利有效、可执行，判TEVA侵权。TEVA随后向美国联邦巡回上诉法院上诉。
2008.3.7，上诉法庭宣判‘068专利因重复授权(double-patenting)而无效，同时无效‘165专利的一条权利要求，但支持‘823和‘165专利的其他权利要求。这一决定使得TEVA在2014.5之前不得在美上市仿制药。
2008.4.3，TEVA通知Pfizer，关于药物的50mg剂量向FDA提交一份ANDA的修正页。
2012.4，TEVA获得FDA的临时批准(50mg/100mg/200mg/400mg)。
2013.3.5，Pfizer在美国弗吉尼亚东区法院起诉Actavis 、Apotex、Lupin、Mylan和TEVA侵犯了新近授权的一份再公告专利USRE44048E。
2014.3.12，弗吉尼亚东区法院支持被告，裁决RE44048专利违反再公告条例，宣判RE44048专利因显而易见的重复授权而无效。随后Pfizer向美国联邦巡回上诉法院上诉。
2014.4.17，Pfizer和TEVA达成一致意见：TEVA可以在2014.12上市仿制药。
2014.5.30，FDA批准了TEVA的ANDA (50mg/100mg/200mg/400mg)，TEVA获得(100mg/200mg/400mg) 180天的市场独占权。
2014.12，TEVA在美国上市50mg/100mg/200mg/400mg胶囊剂。
2015.6.23，美国联邦巡回上诉法院支持区法院关于RE44048因显而易见的重复授权而无效的判决。
心血管风波后，Pfizer投入超过5亿美元进行的PRECISION研究，让医生和患者都更加明确了塞来昔布治疗关节炎的风险和获益。随着专利到期，仿制药的大量上市，此举将惠及更多的关节炎患者。
2016年5月美国斯克里普斯研究所(TSRI)佛罗里达校区的科学家发现，塞来昔布可在动物模型中减缓一种特殊肿瘤的增长速度，并指出可能对其他类型的肿瘤也有相同的作用。这位现代非甾体抗炎药之王，或许能在抗癌之路上发挥意外的力量，让我们心存敬畏之心拭目以待。
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