【文峰聊科研】耐药小细胞肺癌的新弱点

背景：

       小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性很强的恶性肿瘤，生存率低，初始化疗反应率非常好，但又很容易复发。

      小细胞肺癌的耐药性可能是由于一类肿瘤干细胞样细胞（CSC）亚群的存在，这类干细胞表现出多重耐药性。CD133在其他肿瘤细胞中是一种非常重要的肿瘤干细胞的标志物。SCLC是一个神经内分泌肿瘤，可自分泌一些促有丝分裂生长因子（GRP/AVP），这些神经肽会作用于自身，导致肿瘤细胞的“生生不息”

       而在这项研究中，作者发现，在小细胞肺癌细胞中，也存在CD133+细胞，这些细胞能在免疫缺陷的老鼠中形成肿瘤，并对vp16耐药。此外，这类细胞的神经肽受体的表达也是增加的，并对神经肽拮抗剂peptide-1敏感。这提示神经肽拮抗剂可以选择性的杀死化疗耐药的肿瘤干细胞。

正文：

1.SCLC细胞表达CD133 

作者用流式细胞技术发现SCLC的两个细胞系中都有不同程度的CD133的表达（Fig1.A），而经vp-16处理后的CD133+细胞比例增多（Fig1.B），然后作者就把这一些CD133+与CD133-的细胞分离出来（Fig1.C和D），研究一下他们的特性：发现CD133+的细胞，其转录因子oct-4表达也升高了，（Fig1.E）而oct-4也是一个干性细胞的标志。而CD133+细胞与CD133-细胞的细胞活力并没有明显差别（Fig1.F），那么CD133+细胞到底有什么神力呢

2.CD133+细胞具有更强的增殖能力（Fig2.A）、克隆性（Fig2.B和B1）、致瘤性（Fig2.C）。

3.CD133+细胞对化疗耐药，具有自我更新的能力与分化潜能。

CD133细胞具有很强的抗凋亡能力，对vp-16不敏感（Fig3.A和B），那么抗凋亡的机制是啥呢，作者用WB发现，在CD133+细胞中，Akt的磷酸化增多了，也就激活了bcl-2这个抗凋亡蛋白。用胎牛血清培养后，有一部分CD133+细胞分化成为了CD133-细胞。（Fig3.D和E）

4.CD133+细胞表面表达更多的神经肽受体。

前面说过，CD133+细胞增殖能力更强，通过WB分析，发现CD133+细胞上，神经肽受体（GRP-R/V1A-R）表达增多（Fig4.A和C）。CD133+细胞在GRP/AVP的宠爱之下也更加的嚣张跋扈地肆意生长啦（B和D）。在人体取得的样本组织上验证一下结论，GLC14和GLC16分别来自于同一病人化疗前后的标本细胞株，嗯......CD133的表达、GRP-R的增多，AKT的磷酸化，这些都对上号了。

5.同一病人化疗前后的组织经过免疫组化和免疫荧光染色，再验证一下结论。

黑白的图看厌了有没有！来点彩色的养养眼吧。

6.神经肽拮抗剂抑制SCLC细胞生长。

SP-G和Peptide-1都是神经肽拮抗剂。SP-G曾挑战过SCLC的1期临床试验，但是惨烈的失败了，因为SP-G稳定性不足，hold不住。然后作者就改造了一下SP-G，改名为Peptide-1。对比一下效果，还不错（Fig6.A；B；D；E）。在小鼠肝微粒体内，Peptide-1比SP-G代谢的慢一些（Fig6.F）

7.在小鼠体内验证结论

效果明显，不再赘述（Fig7.B图好美啊）

原文来源：Sarvi S, Mackinnon A C, Avlonitis N, et al. CD133+ cancer stem-like cells in small cell lung cancer are highly tumorigenic and chemoresistant but sensitive to a novel neuropeptide antagonist.[J]. Cancer Research, 2014, 74(5):1554-65.