氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 武月
2024年，度普利尤单抗以141.79亿美元的销售额加冕“自免药王”。尽管已获批7项适应症，其百亿美元市场规模的基石，仍在于特应性皮炎（AD）领域的统治地位。
面对这一黄金赛道，全球药企掀起AD药物研发狂潮，试图撼动度普利尤单抗的霸主地位。
而在这场创新突围战中，OX40抑制剂凭借独特机制成为焦点：通过上游阻断AD发病通路并减少记忆T细胞的产生，有可能实现更持久疗效、延长给药周期。再加上OX40抑制剂在早期临床中的亮眼表现，市场期待值持续攀升。
然而现实远比理想骨感。
日前，安进的OX40抑制剂Rocatinlimab在两项III期试验中再次取得胜利。不出意外，其将成为全球首个上市的OX40单抗。但疗效上打不过度普利尤单抗，尽管有四周给药周期的优势，Rocatinlimab仍要直面同类竞品的追赶，以及迭代产品的降维打击。
在市场眼中，Rocatinlimab的机会是成为度普利尤单抗之后的二线药物。言下之意，对于度普利尤单抗来说，这场由OX40领衔的AD革命，暂时是虚惊一场。OX40抑制剂能否真正改写AD治疗格局，仍需观察后续其他分子的临床表现。
这也提醒我们，特应性皮炎市场的创新竞赛远未终局。对于入局者来说，构建差异化优势需跨越三重门槛：超越现有疗法的临床价值、优化患者依从性设计，以及不可忽视的安全性问题。
这场百亿美元市场的攻防战，注定会不断刷新着AD领域的创新生态。即使是“药王”，度普利尤单抗也不得不枕戈待旦。
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AD药物长效革命
因为患者规模庞大、需要长期用药等诸多因素导致，特应性皮炎成为药企必争之地。据market us一份报告预测，到2032年，全球特应性皮炎治疗市场预计将达到245亿美元。
就目前来看，在这一市场上，度普利尤单抗无疑是最成功的探索者。
自问世以来，兼顾疗效与安全性的度普利尤当看，已经极大改善了特应性皮炎的治疗格局。然而，全球患者仍在渴望新的药物问世，以获得更持久反应的治疗，减少给药频率，甚至理想情况下，能够允许在清除后停止治疗且无复发。
这也是当前，各类自免药物迭代的大趋势。过去几年，全球大小药企掀起了特应性皮炎药物研发竞赛，试图“围剿”度普利尤单抗。
而在这场AD长效革命中，OX40抑制剂被寄予厚望。因为研究证实，OX40和OX40L信号通路在特应性皮炎的病理生理学中扮演着关键角色。
OX40机制的不同之处在于，它并未直接掐断炎症效应分子和效应细胞的作用，而是通过调节异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大。
而且，OX40和OX40L参与了AD的各个发病阶段，在局部和全身炎症中都发挥了关键作用。靶向这条信号通路能够更上游地阻断AD发病，并减少记忆T细胞的产生。所以，市场预期，这种新疗法可能比现有的治疗手段更持久，也有机会在维持疗效的前提下减少给药的频率，从而减轻AD患者的治疗负担。
在早期临床中，无论是安进的OX40单抗Rocatinlimab、还是赛诺菲的OX40L单抗Amlitelimab，作为该靶点领跑者，均显示出不错的潜力，大多数AD患者在停药4个月至半年后仍能维持较好的治疗效果。
这也使得市场对于OX40抑制剂的预期，不断升温。然而，从目前不断出炉的III期临床数据来看，颠覆没有那么容易。
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“不及预期”的FIC
OX40终于要登场了。这一早在1987年就被发现的靶点，在经历肿瘤败局之后，终于在自免领域实现了三期临床胜利。
安进的Rocatinlimab在两项三期临床试验中再次取得胜利，这验证了OX40的机制。不出意外，其将成为全球首个上市的OX40单抗。
然而，Rocatinlimab的表现，似乎不能满足市场对于“革命”的预期。
作为一款OX40单抗，Rocatinlimab通过选择性消耗OX40+活化的T细胞并抑制克隆T细胞，控制免疫因子驱动。最新的临床数据来自Ignite和Shuttle试验。
其中，Ignite试验招募了769名中度至重度湿疹患者，其中包括一定数量之前接受过生物制剂或JAK抑制剂治疗的患者。结果显示，治疗第24周（每4周一次），低剂量组和高剂量组分别有36.3%和42.3%的患者达到EASI 75（湿疹面积和严重程度改善指数），与安慰剂组之间的差异分别为23.4%（p<0.001）和29.5%（p<0.001）。
