▲第一作者： 李乾坤；通讯作者：李苏华
通讯单位：中山大学
论文DOI：10.1021/acscatal.0c00498
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钴(II)/叔胺催化体系催化烯烃的羟三氟甲基化反应，采用廉价的三氟溴甲烷作为三氟甲基源，空气作为氧源，可以在温和的条件下高效地在多种取代的烯烃中引入一个三氟甲基和一个羟基。机理研究证实该反应为三氟溴甲烷在钴(II)/叔胺络合物作用下发生单电子还原，得到三氟甲基自由基，在与烯烃发生加成，得到的自由基中间体被氧气捕获得到过氧后再还原到醇。
背景介绍
有机氟化合物在医药、农药和材料等领域发挥着重要的作用。由于三氟甲基(CF
3
)具有较强的吸电子性、亲脂性以及稳定的C–Ｆ键等特性，能够显著改变含三氟甲基化合物的极性、化学与代谢稳定性、亲脂性等，可以显著提高药物分子的活性。但是目前大部分的三氟甲基化试剂价格比较昂贵，或者使用贵金属作为催化剂，又或需要采用不稳定、易爆的试剂如过氧化物等来引发。三氟溴甲烷(CF
3
Br)，作为制备TMSCF
3
，Togni，Umemoto和Langlois试剂的主要起始原料，是极为廉价和丰富的工业材料，在某些场合用可以用作高效的灭火剂。因此，建立温和、廉价的反应体系，采用廉价的三氟溴甲烷作为三氟甲基化试剂有较好的应用潜力。
通过文献调研，我们仅发现三篇烯烃与三氟溴甲烷反应的研究：张新刚课题组2018年发展了光诱导条件下铱催化烯烃与单取代烯烃的氢三氟甲基化反应；
1
Kitazume课题组报道了超声条件下Cp
2
TiCl
2
/Zn参与的三氟溴甲烷与异戊二烯的氢三氟甲基化反应；
2
王细胜课题组实现了镍催化的溴代氟烷烃与1,3-烯炔的1,4-碳氟烷基化反应。
3
本文亮点
三氟溴甲烷CF
3
Br廉价易得。发现一个新颖的叔胺作为高效的单电子还原剂。烯烃的底物范围广，单取代，二取代，三取代及四取代的烯烃都能适用这个反应；且反应条件温和，多数底物在室温下就可以很好地转化。
图文解析
三氟溴甲烷中的溴原子由于三氟甲基强吸电子作用导致其在背离三氟甲基一侧具有正电荷富集，如果能实现其可控的还原，溴原子接受一个电子，则其还原为溴负离子，同时C–Br键均裂，生成三氟甲基自由基。
▲三氟溴甲烷中溴原子中的电荷分布示意图
叔胺常被用做单电子还原(SET)的还原剂。但由于CF
3
Br较高的还原电势（-2.07 V, glass-carbon cathode），单独使用叔胺时其还原能力可能还不够强。而试验证实了我们的猜想，不加金属烯烃没有反应。于是我们设想，通过加入一个还原性的金属，与胺共同作用提高其还原能力，可能促进其还原。
通过条件筛选我们发现，虽然大部分金属都能和叔胺起到活化作用，但是活性都非常低。另外，反应对于叔胺的位阻，有着非常强的依赖性，过大或过小反应均不能发生。最终我们以二价钴作为催化剂，
N
-甲基-
N
-异丙基叔丁胺
A12
作为单电子还原剂时，反应可以很好的发生，值得一提的是，当
A12
中的异丙基换成乙基
A13
，或者甲基换成乙基
A14
的时候，反应均不能发生，说明了反应对于胺的位阻选择的重要性。另外对于1 mmol的反应，3.1当量的三氟溴甲烷就可以得到94%核磁收率。
值得一提的是叔胺
A12
的合成非常简单，叔丁胺和异丙基溴反应得到叔丁基异丙基胺，然后与甲醛在甲酸的作用下，还原胺化后通过减压蒸馏分离可高产率地到叔胺
A12
。我们在实验室可以很方便的实现1.5 mol规模的反应 (1 L的反应瓶)。
底物扩展显示反应具有良好的官能团容忍性，从单取代烯烃到四取代烯烃，反应均可以较好的进行，官能团如卤素、酯、酰胺、杂环、酮等均能很好的兼容，另外一些具有生物活性的分子如
1-20
,
1-34
，
1-35
，
1-38
，
1-39
均能顺利的发生反应，得到三氟甲基取代的活性分子。
▲Table 2. Hydroxytrifluoromethylation of Alkenes with CF
3
Br, Alkene scope copy
a
Reaction conditions:
1-1
(1.0 mmol, 1.0 equiv), CF
3
Br (1 atm, balloon), CoCl
2
•6H
2
O (1.0 equiv), amine (4.0 equiv), CH
3
CN (1.0 mL) in 25 mL Schlenk tube, rt. Yields in the brackets are the recovery of starting alkenes based on crude
1
H NMR.
b
Reaction conditions:
1-1
(1.0 mmol, 1.0 equiv), CF
3
Br (1 atm), CoCl
2
•6H
2
O (1.0 equiv), amine (4.0 equiv), CH
3
CN (4.0 mL) in 50 mL Schlenk flask equipped with an air balloon, rt.
c
5% NMR yield of 3,3,3-trifluoro-1-phenylpropan-1-one was obtained.
d
Reaction conditions:
1-1
(1.0 mmol, 1.0 equiv), CF
3
Br (3.1 equiv), Co(BF
4
)
2
•6H
2
O (0.3 equiv), amine (4.0 equiv), CH
3
CN (4.0 mL), H
2
O (76 μL) in 50 mL schlenk flask equipped with an air balloon, rt.
机理实验证实，反应时自由基历程。如Scheme 2所示，化合物3-1可环化得到五元环产物，而三元环底物3-2在反应中，也观测到了三元环开环的产物。另外，
18
O实验证明了羟基中的氧来源于空气，而非水。最后我们采用过氧醇5为原料，在还原过氧化物到醇的这一步反应中，金属钴和胺缺一不可。
▲Scheme 2. Mechanism studies
最后，根据实验结果，我们提出如下的反应机理，钴/叔胺首先经过单电子还原，提供一个电子还原CF
3
Br，得到三氟甲基自由基，然后与烯烃进行加成得到碳自由基中间体
Int 5
，接着被氧气捕捉得到过氧化物
Int 7
，最后经钴/叔胺还原，得到目标产物。
总结与展望
我们实现了Co(II)/叔胺催化的烯烃的羟三氟甲基化反应，采用二价金属钴盐和叔胺作为催化剂，三氟溴甲烷作为三氟甲基试剂，反应条件温和，仅在室温下就可以得到优秀的产率，具有非常良好的官能团兼容性，对单取代、双取代、三取代甚至四取代烯烃都能反应。我们相信这个
催化体系特别是新发现的叔胺
A12
在单电子还原反应中将会有更广泛的应用。
参考文献
1.Ren, Y.-Y.; Zheng, X.; Zhang, X. Bromotrifluoromethane: A Useful Reagent for Hydrotrifluoromethylation of Alkenes and Alkynes.
Synlett
2018,
29
, 1028-1032.
2.Kitazume, T.; Ishikawa, N. Ultrasound-promoted selective perfluoroalkylation on the desired position of organic molecules.
J. Am. Chem. Soc.
1985,
107
, 5186-5191.
3.Zhang, K.-F.; Bian, K.-J.; Li, C.; Sheng, J.; Li, Y.; Wang, X.-S. Nickel-Catalyzed Carbofluoroalkylation of 1,3-Enynes to Access Structurally Diverse Fluoroalkylated Allenes.
Angew. Chem. Int. Ed.
2019,
58
, 5069-5074.
课题组招聘
李苏华课题组的主要研究方向为发展经济实用的有机合成方法学，主要是通过发展新试剂或催化剂来实现廉价化合物资源增值的高效转化。课题组长期招聘博士后，欢迎有机化学相关专业（或对有机合成方法学感兴趣）的博士或即将获得学位的博士生联系。相关待遇按照中山大学的规定发放，另在此基础上根据工作表现补发绩效。
注：李乾坤博士已于
2019
年
8
月入职安徽农业大学，任教授。
