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LAG3抗体III期再败冷肿瘤

佰傲谷BioValley · 公众号 · · 2024-09-26 12:00

正文

默沙东没能用LAG3抗体打开一门大癌种的市场。

昨日，默沙东提供了该公司LAG3抗体favezelimab相关3期KEYFORM-007试验的最新情况。

KEYFORM-007试验是采用LAG3+PD-1抗体的组合来治疗PD-L1阳性，接受过标准治疗后微卫星稳定(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)患者，选择的对照组是采用拜耳的瑞戈非尼或大鹏制药的TAS-102。

然而，相比于对照组，favezelimab+K药的联合疗法并没有达到总生存期(OS)的主要终点。默沙东关于微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌这一直肠癌中占比高达90%的大癌种尝试可能就此宣告失败。

冷肿瘤免疫疗法难治

MSS转移性结直肠癌是典型的冷肿瘤，对免疫疗法的应答率普遍很低，业内公认大多数MSS转移性结直肠癌几乎不可能从如PD-1抗体等免疫疗法中获益，所以一般标准治疗方法一般是靶向药和放化疗。

PD-1+LAG3的组合得到BMS和默沙东的应用主要还是因为之前的研究探索下发现的：结直肠癌患者中确实有LAG3表达上调，辅助放疗后，患者也会出现PD-1和LAG3表达增加，体外临床也表明使用LAG3抗体能够恢复肿瘤浸润T细胞的反应效果，再加上LAG3+PD-1的组合此前也被证明有协同机制。

因此BMS就率先开发了LAG3人源抗体Relatlimab。

Relatlimab+O药的组合也被应用到了MSS转移性结直肠癌。默沙东也紧随其后，一同在这大癌种的市场中争锋相对。

而这一大癌种适应症市场的另外一位参与者是Agenus，不过Agenus采用的组合是PD-1+CTLA4的经典组合。Agenus的I/II期数据相当不错，反应率约在20%，中位OS为21.2个月。问题是Agenus公司本身财务出现了状况，裁员不止，因此就想要寻求联合临床的迅速上市挽回公司颓势。

但是FDA的态度很明确，ORR上的优势并不一定能够转化为OS的优势，因此要求这家公司做III期临床证明效果。从适应症开发来看，同一适应症的竞争对手BMS和默沙东都开启了III期临床，如果就这样让Agenus的加速批准上市可能有失公正。

从疗效转化来看，FDA认为ORR优势无法转化为OS优势的观点很可能是对的。

去年12月BMS认为Relatlimab+O药的组合很大可能不会达到OS主要终点，因此放弃这一癌种。

而如今默沙东同样败在了这一癌种下，可能预示着一部分免疫疗法确实很难在MSS转移性结直肠癌这一癌种中大展身手。相关综述性文献倒是认为，免疫疗法去联合抗VEGF TKI、其他免疫调节药物和BRAF抑制剂可能更为有效。

favezelimab还有其他上市机会

当然此次失败更像是大市场下的试错，favezelimab还有其他上市机会。

另外一个处于III期临床的是favezelimab相关临床是KEYFORM-008，这次适应症是复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中LAG+PD-1的组合。预计将于2027年完成临床。

目前BMS的Relatlimab是已经凭借黑色素瘤的适应症上市了，Relatlimab+O药的组合Opdualag 23年全年销售额达到了6.27亿美元，按照今年Q1和Q2的增长势头今年或许能达到10亿美元大关。

参考来源：

Guven DC, et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024:oyae013.

https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keyform-007-trial-evaluating-investigational-fixed-dose-combination-of-favezelimab-and-pembrolizumab-for-patients-with-previously-treated-pd-l1-positive-microsatellite/