胡善联
复旦大学公共卫生学院
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摘要
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中国是仿制药品的大国，但不是仿制药品的强国，我国药品市场 60%～80%为仿制药品。首先是质量问题，其次仿制药品的政策问题是造成我国仿制药品质量参差不齐的根本原因。2016 年全国仿制药品使用估计在 2182 亿元人民币。本文系统分析了质量一致性评价、基本药物和批量采购三大政策对我国仿制药品生产的影响。尽管，通过世界卫生组织（WHO）的药物等效性及生物等效性试验，但临床治疗的等效性还有待观察，2018 年底要完成的289 种仿制药品的一致性评价，仍然是一项长期的艰巨任务。随着基本药物目录的扩容，前瞻性开展质量一致性评价是十分必要的。本文还分析了基本药物政策和药品批量采购政策对仿制药品发展的契机和问题。作者强调了仿制药品的价值，并提出低价竞争带来的负面效应，以及面临带量采购的挑战。最后，对未来仿制药品的政策提出了几点建议。中国应加强优质原料药的生产，从提高仿制药品的质量出发，最后走向自主创新药品的转型发展道路。中国的药品市场要适应基本医疗的需要，应发展以仿制药品为主，原研药品和创新药品并存的均衡市场，为人民提供更加优质的药物，提高人民健康水平。
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关键词
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仿制药品；质量一致性检验；基本药物；药品政策
中国本土企业生产的药品中约97%是仿制药品
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。有人说“中国是仿制药品的大国，但不是仿制药品的强国”，为什么呢?笔者认为，关键是中国仿制药品的质量问题没有达到原研药品质量的国际水平；其次是中国仿制药品的政策执行中存在问题：包括从研发、生产工艺、原料、活性成分、辅料、制剂、质量标准、供应链管理、审批许可、招标销售、定价、合理使用、医疗保险报销等一系列、全链环节的治理问题。
仿制药品在中国占有很大的市场份额。早在2013 年，根据 Pharma 预测，中国药品市场份额到2020 年中成药品将占 11%，专利药品占 11%，过专利期的原研药品占 18%，而仿制药品要占到 60%。2009 年新医改启动后，上海市医药情报研究所曾分析了 2009—2011 年来自长江流域地区 31 家三级医院、75家二级医院和13家社区卫生服务中心的数据，显示 2011 年仿制药品的年增长率达到 12.6%，远远高于创新药品的 8.2%和原研药品 3.4%的年增长率。可见，仿制药品在中国的地位十分重要
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根据中国医疗保险研究会公布的《2017 年全国基本医疗保险参保患者药品医用器材诊疗项目利用情况调查报告》
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，2016 年医疗保险患者住院使用药品费用总计为 3636 亿元，其中西药费用占 77.4%，中成药费用占 15.4%，中草药费用占 2.3%，其它未归类药品占 4.9%。虽然报告中并没有单独列出仿制药品的费用，若保守的按前述 60%比例计算，2016 年全国仿制药品的使用估计为 2182 亿元。
我国在 2007 年修订的《药品注册管理办法》实施前，已经颁发了 188 200 个批准文号，约有 11 万个临床常用化学仿制药品。由于早年我国的仿制药品生产只是在生产工艺上的仿制，而没有提高到对质量一致性的要求，有些制药企业没有严格执行《药品生产质量管理规范》（GMP）生产的要求，再加上原材料和生产过程没有严格的控制，从而导致不同企业生产的同一仿制药品质量参差不齐。
国内已有不少文献报道，如头孢克洛胶囊
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、氯雷他定
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、氟康唑胶囊
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、替米沙坦
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、辛伐他汀
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、盐酸二甲双胍
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等的国内仿制药品与国外专利药品的质量之间存在较大的差异，不同溶解质中的溶出度曲线证明与原研药品参比制剂之间均有明显的差异。部分仿制药品的质量已造成对患者安全性的威胁。
众所周知，仿制药品是指与专利药品在剂量、安全性、效力、质量、作用、适应证相同的一种仿制品。由于仿制药品已过了专利药品的专利保护期，因此，其价格远远低于专利的原研药品。仿制药品的价值是价格低廉，可及性高，具有医疗保险覆盖，能充分体现药品使用的公平性，为广大人民群众疾病治疗发挥了很大的作用。如美国仿制药品的价格只有原研药品的 10%，英国为 25%，法国为 40%
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仿制药品已被优先列入国家的基本药物。2002 年世界卫生组织（WHO）曾修正了基本药物的概念。它是指“优先重点满足人群卫生保健的需要，遴选的过程是基于公共卫生的相关性、疗效和安全性以及比较成本效果”。基本药物在任何卫生体系，任何时候均有足够的数量供应和适宜的剂型、保证质量和足够的信息，其价格是个人和社区能够承受得起的药品
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。仿制药品的价值首先在于它的公平性，因为它是一类疗效确切、价格合理、也是人人可以获得和享有的基本药物。国家需要基本药物的贮备，防止短缺。
2013 年，国家食品药品监督管理总局决定为提高中国仿制药品的质量，提升制药行业的整体水平，要求对 2007 年以前批准的仿制药品分期分批地进行质量一致性评价
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（Quality Consistency Evaluation in Generics），作为《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务。这项政策是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体质量水平，促进生产结构调整，提升我国仿制药品生产企业的竞争力、保障公众用药安全以及降低医疗费用具有重要意义。鼓励药品生产企业主动开展质量一致性评价研究。
按照 WHO 的要求，仿制药品与创新的原研药品之间的等效性可以分成三类：首先是药物等效性（Pharmaceutical equivalence, PE），主要是 INN 和质量标准的一致性检验，如化学药物的溶出度试验；其次是生物等效性（Bioequivalence, BE），主要通过药代动力学、药物动力学试验、临床比较研究、体外试验等证明；最后要求是治疗等效性（Therapeutical equivalence, TE），主要通过Ⅱ期、Ⅲ期临床试验以及上市后Ⅳ期的真实世界市场调查获得。但对仿制药品的 TE 试验是比较困难的，特别是要进行与专利药品或原研药品的头对头比较。早期的质量一致性评价只规定化学药物的溶出度试验，后来才要求同时需要开展 BE 试验。生物利用度和 BE 研究是证实两个制剂 TE 最合适的办法，但需要花费比较大的研究资金
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按照原国家食品药品监督管理总局提出的要求，应在 2018 年底前完成 289 个目录仿制药品的一致性评价工作。这是一项十分艰巨的任务。截止到2018 年 10 月底的报道，药品审评中心（CDE）共承办一致性评价受理号 491 个，涉及 186 家企业的184 个品种，289 目录药品启动率为 23.88%。目前已通过一致性评价受理号达 75 个（41 个品种），其中289 目录药品有 19 个品种已通过一致性评价，完成率仅 6.57%。且只有 3 个品种通过企业数量达到 3 家，分别为苯磺酸氨氯地平片和头孢呋辛酯片和蒙脱石散；1 个品种有 2 家通过，为卡托普利片；还有15 个品种仅 1 家通过。为进一步落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8 号）的精神
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，不仅需要对原有289 个目录仿制药品继续完成疗效和质量一致性检验，而且对未来的其他仿制药品也要前瞻性地做好一致性评价工作。
从各地药品招标采购工作来看，凡是通过质量一致性检验的仿制药品就能优先列入，将与原研药品属于同一层次。反之，没有通过一致性检验的仿制药品将会被市场淘汰。这对进一步提高我国生产仿制药品的质量将起到极大的引导作用。
基本药物政策是支持仿制药品发展的重要政策。将遵循质量优先、价格合理的原则、落实招采合一、量价挂钩、双信封等制度。
基本药物目录的动态管理也给仿制药品的发展提供了宽阔的市场基础。
制定基本药物政策是国家的责任。中国的国家基本药物目录是适应基本医疗卫生需求、剂型适宜、价格合理、能够保障供应、公众可公平获得的药品。其中，仿制药品发挥了重要的作用。此外，国家基本药物目录也是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据。中国基本药物遴选的标准是：①防治必需；②安全有效；③价格合理；④使用方便；⑤中西药并重；⑥基本保障，临床首选。
基本药物政策在我国卫生改革中起到了重要的作用：其正面效应是推动了药品实行零差率销售和公立医疗机构的综合改革试点；但由于起始政策规定基层医疗机构只能配备使用基本药物政策，其负面效应是弱化了基层医疗机构的服务功能，影响了分级诊疗的推行。
我国从 1982 年开始建立基本药物制度和制定了基本药物目录（表 1），每 3～5 年修订一次。
2009 年我国新一轮医疗卫生体制改革启动后，国家基本药物目录呈现两个特点：一是基本药物的数量比原来有了很大的下降；二是西药的数量占了主要的地位，中西药的比例在 6 : 4 左右。鉴于 2009 年版的基本药物只有 307 种，而且政策规定基层医疗机构只能配备和使用基本药物。为满足临床需求，因此各省市纷纷增补基本药物数量，致使国家的基本药物目录缺乏权威性。2012 年版基本药物目录的数量增加到 520 种，比 2009 年版扩大了 69%。2018 年版的基本药物目录在 2012 年版目录基础上又增加到685 个品种，规范了 1110 余个剂型、1810 余个规格。使之能够更好地推动各级各类医疗卫生机构全面配备、优先使用基本药物。优化药品结构，突出常见病、慢性病以及负担重、危害大的疾病和公共卫生等方面的基本用药需求，注重儿童等特殊人群用药，满足人民群众疾病防治的基本用药需求。如增加了肿瘤用药 12 种、临床急需儿童用药 22 种等。但这次目录调整新增的药品中，有 11 个药品为非医疗保险报销药品，甚至有的是独家产品。回顾 2012 年基本药物目录中独家品种已较多，由 2009 版 26 个增加到 2012 版的 62 个（其中西药 4 个，中药 58 个），另外还有 67 种独家剂型。独家品种定价的主动权掌握在企业的手中，由于政策的优势，因此价格居高不下。如何让《国家基本药物目录》和《基本医疗保险药品目录》发生联动也是改革的一个问题。
《关于巩固完善基本药物制度和基层运行新机制的意见》中提到，对独家品种实行全国统一定价，或探索以省为单位，根据采购数量、区域配送条件等因素，直接与生产企业议定采购数量和采购价格
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基本药物具有“防治必需、保障供应、优先使用”方面的属性。2018 年 9 月，国务院办公厅《关于完善国家基本药物制度的意见》（以下简称“《意见》”）还考虑到公共卫生必需问题，包括免疫规划疫苗、抗艾滋病和结核病等药品；二是基本药物需采取多种方式保障有效供给，确保不断供，政府通过定点、储备等方式保障生产供应，通过财政专项经费或纳入医疗保险基金予以高水平保障，提高患者对基本药物的可负担性；三是基本药物大量是仿制药品，将遵循质量优先、价格合理的原则，临床首选、优先使用的一线药品，落实招采合一、量价挂钩等制度
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在基本药物和基本医疗保险联动方面，《意见》提出，一是完善医疗保险支付政策，医保部门按程序将符合条件的基本药物目录内的治疗性药品优先纳入医疗保险目录范围或调整甲乙分类；二是完善采购配送机制，医保经办机构应当按照协议约定及时向医疗机构拨付医疗保险资金，医疗机构严格按照合同约定及时结算货款；三是深化医疗保险支付方式改革，建立健全医保经办机构与医疗机构间“结余留用、合理超支分担”的激励和风险分担机制。通过制定药品医疗保险支付标准等方式，引导医疗机构和医务人员合理诊疗、合理用药。
基本药物目录将不断优化仿制药品的品种、类别与结构比例，实行动态调整和管理机制。以药品临床价值为导向，注重循证医学、药物经济学和真实世界研究，大力推动开展药品使用监测和综合评价，坚持调入调出并重，持续完善目录品种结构和数量。中国属于中等收入的国家，目前 685 种基本药物包括了中成药，若以西药 417 种来看，还是属于中等收入国家基本药物数量的中位数水平。目录中的化学药品和生物制品数量与 WHO 示范目录推荐的基本药物数量相近，与目前基层实际使用数量也相衔接。见表 2。
2018 年 11 月提出了《国家组织药品集中采购试点方案》文件
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，这对进一步提高仿制药品的质量，制定合理的价格又将产生深远的影响。目前提出在4 个直辖市和7个省会级城市共计11个城市对31种产品实行国家集中采购试点，如常用的阿托伐他汀、氯吡格雷、氨氯地平等。尽管这些品种只占 11 个城市药品市场的 25%，或占全国药品市场的 2%，但足以起到示范和推动的效应。首先，这 31 个品种都已通过仿制药品质量和疗效一致性评价目录，在质量上可与原研药品同比。其次，由于拿出 70%的市场份额来组织联合采购，因此，采购量之大足以换取优惠的价格。国家统一采购后医疗机构必须优先使用采购中选的产品，并由政府先行垫付部分资金，确保了医疗机构及时还款的能力。通过市场竞争，从多家企业中选择价格合理的中标企业，形成仿制药品的降价趋势。
这项政策可以产生多重效应，一是促进仿制药品的质量提高；二是药品降价后减轻了患者的经济负担和医疗保险基金的压力，为创新药品的使用提供更多的医疗保险资金；三是降低销售成本和流通费用，药品企业将转变现有的销售模式；四是由国家医保部门主导，取代省级招标，使医保部门真正发挥购买者的作用。但也要看到可能存在的问题，如多家通过质量一致性试验的药品企业重现低价竞争的局面，如果只有一家竞标或“唯一中标”，就会有垄断现象产生，出现“象征性的降价”。对一些原研药品的企业在市场和价格上会受到很大的冲击，迫使转向创新药品的开发，并尽早进入中国市场，加快新技术的应用，促进医疗费用的进一步快速增长。
①
应转变仿制药品的价格管理政策。由原来的成本定价转向以质量和价值为基础的定价。中国的药品采购政策应该鼓励医药工业的创新发展，改进质量而不是以低价为首选。对通过疗效和质量一致性检验的、首仿的仿制药品应给予较高的价格。
②
中国应该仍然坚持以仿制药品为主导的市场，同时兼顾创新药品和原研药品的市场平衡，通过价格谈判和国家批量采购降低创新药品、原研药品和仿制药品的价格，使人民能早日用到疗效确切、价格适宜的创新药品和仿制药品，提高国民健康的水平。
③
应该找出我国药品费用不断上涨的原因，并有针对性地采取措施。美国最近研究发现，药品费用增长的原因分析 10%是由于人口规模的变化，30%是由于价格增长因素造成的，30%是由于处方量的增加，另外 30%是由于药品更新换代引起的。对比我国的情况，人口因素不仅由于数量的增加，而且中国已进入老龄化社会，疾病谱的转变必然会增加药品的利用率。此外，中国的年门诊量正在快速地增长，再加上创新药品通过价格谈判将会不断纳入基本医疗保险药品报销目录，药品费用的增涨是客观的规律。
