礼来的管线布局集中，主要聚焦在代谢、神经系统、肿瘤和自身免疫领域。在备受关注的代谢领域外，近年来，礼来在自身免疫疾病领域也取得了高速的发展，2019-2023年自免业务全球销售额复合增速高达21%，2024年前三季度已实现营收31亿美元。本文将对礼来的自免领域研发管线及研发进展进行梳理，洞察礼来在自免领域的研发策略。表1 近五年礼来自身免疫板块业绩表现（单位：亿美元）
资料来源：礼来业绩报告，作者整理
礼来在自免领域已有诸多布局。目前，礼来手握4款上市自免产品，分别为：IL-17依奇珠单抗，用于治疗银屑病，强直性脊柱炎等，2023年全球销售额达27.6亿美元；JAK1/2抑制剂巴瑞替尼，用于治疗类风湿性关节炎，斑秃等，2023年全球销售额达9.2亿美元。2023年，礼来在自免领域取得重要进展，两款产品IL-13来瑞组单抗、IL-23p19抑制剂米奇珠单抗获批上市，分别用于治疗特应性皮炎和溃疡性结肠炎。值得一提的是，礼来也在探索米奇珠单抗用于治疗克罗恩病，并且已取得了积极的疗效数据。10月中旬，礼来公布了VIVID-1研究的3期临床试验数据，该研究是一项米奇珠单抗和乌司奴单抗的头对头试验，结果显示米奇珠单抗的治疗效果更优：在接受治疗52周后，58.2%使用米奇珠单抗的患者获得组织学缓解，而乌司奴单抗组该比例为48.8%；在基线时具有活动性组织学疾病并且至少一次生物制品治疗失败的患者中，米奇珠单抗治疗组的组织学缓解率和内镜-组织学缓解率分别为56.5%和39.6%，乌司奴单抗治疗组分别为41.3%和27.8%。
除了已上市的4款药物，礼来还有11款临床在研的自免管线。具体来看，礼来在自免领域的靶点布局正经历着明显的代际更迭，除了JAK、白介素外，α4β7、RIPK1等新兴靶点成为礼来主要的投资方向。在适应症方面，在银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等患者基数大且有效治疗药物较少的自免疾病外，礼来进一步拓展存量患者规模大且临床未满足需求较大的自免疾病，例如IBD（炎症性肠病）。表2 礼来自身免疫在研管线（截至2024年10月29日）
资料来源：礼来2024年Q3报告，作者整理
2024年7月，礼来以32亿美元收购Morphic Therapeutic公司，获得其核心产品管线α4β7整合素抑制剂MORF-057，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病，目前均处于临床2期阶段。从机制上看，整合素α4β7表达于肠道归巢的记忆T淋巴细胞表面，通过与肠道血管内皮细胞表达的MAdCAM-1（粘膜血管地址素细胞粘附分子1）结合，从而阻止T淋巴细胞从血管中迁移至胃肠道黏膜下层，减轻肠道局部炎症反应。此前，Morphic Therapeutic公布了MORF-057治疗中重度溃疡性结肠炎的2期临床试验EMERALD-1的相关数据：在接受治疗12周后，患者的Robarts病理指数评分显著降低6.4分，根据组织病理学测量临床缓解率达25.7%。整合素α4β7是炎症性肠病领域经过验证的靶点。武田的Entyvio是一款α4β7单抗，2023年全球销量达54亿美元。相较于Entyvio，MORF-057作为口服小分子药物，给药便捷性和患者的依从性将有显著提高。根据东方证券研究报告，目前靶向整合素α4β7的在研炎症性肠病相关药物非常少，除MORF-057外，仅4款药物进入临床研究阶段，分别为安进的Abrilumab、吉利德GS-1427、Ensho Therapeutics公司的EA1080以及Spyre Therapeutics公司的SPY001。从市场规模来看，当前全球约有600-800万炎症性肠病患者，市场规模约190亿美元。由此可见，IBD是自身免疫疾病领域中的蓝海细分赛道。
OCADUSERTIB：靶向RIPK1的小分子药物
RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）是TNF信号通路中的关键性信号蛋白，诱导炎症信号传导和细胞死亡，是银屑病、类风湿性关节炎和炎症性肠病的潜在的治疗新策略。礼来的OCADUSERTIB正在研究用于治疗类风湿性关节炎，处于2期临床。根据公开资料，目前全球进入临床研发阶段且研发状态保持活跃的在研RIPK1靶向药物仅9款，例如，艾伯维的ABBV-668，正在2期临床研究中被开发用于治疗溃疡性结肠炎；赛诺菲正在开发两款RIPK1抑制剂，分别用于治疗多发性硬化和ALS以及溃疡性结肠炎，均处于2期临床研究阶段；葛兰素史克的GSK2982772正在进行2期临床，未披露具体自免适应症。
UCENPRUBART：靶向激活CD200R的单抗
UCENPRUBART是一款免疫检查点受体蛋白激动剂，CD200R在免疫细胞表面表达，激活CD200R可以降低细胞因子的释放和减少细胞增生，从而帮助炎症的消退。目前，UCENPRUBART正在被开发用于治疗特应性皮炎，处于2期临床阶段。根据礼来在2021年投资者会议中公布的资料来看，UCENPRUBART在治疗特应性皮炎患者的1b期临床试验中已经获得临床概念验证，治疗12周之后，患者的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）较基线相比降低约60%。表3 UCENPRUBART的1b期临床数据
资料来源：2021 investment community meeting
Eltrekibart：化脓性汗腺炎领域的创新机制
Eltrekibart可中和与CXCR1或CXCR2受体结合的趋化因子，从而影响嗜中性粒细胞迁移到炎症部位的能力。目前，Eltrekibart正处于治疗化脓性汗腺炎的2期临床中。长期以来，化脓性汗腺炎唯一可用的生物制品是艾伯维的修美乐以及该药的生物类似药，治疗手段匮乏。此外，值得注意的是，礼来将小分子IL-17抑制剂DC-806移出管线，另一款小分子IL-17抑制剂DC-853推进到2期临床。2023年，礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics公司，并获得其核心管线DC-806和DC-853，用于治疗银屑病和IL-17介导的自免疾病。DC-853为迭代分子，相比于DC-806活性更强，有望实现更低的给药剂量。银屑病的市场竞争尤为激烈，包括多款IL-17抗体、IL-23抗体等，对于后来者，只有做到更优效才能突围。
自免领域，作为仅次于肿瘤的第二大疾病领域，正吸引着全球药企的目光。除礼来持续在自身免疫领域加码外，MNC近期也纷纷出手强化自免领域实力。根据公开资料显示，2024年上半年共有25家biotech被MNC收购，其中11家主要布局自免领域。从适应症角度看，除了特应性皮炎、银屑病等患者基数较大的疾病领域外，MNC在消化、lgA肾病等领域的布局力度持续提升。表4 2024 年上半年自免领域并购事件梳理
资料来源：东方证券
礼来在自免领域的管线布局体现出靶点更迭、适应症赛道切换的两大特征；MNC在自免领域频频出手强化布局，这些都预示着自免领域的市场竞争正趋于激烈化。唯有多元化、差异化的产品布局，打开蓝海市场，才能实现突围。- Lilly reports one-year histologic outcomes in Phase 3 study of mirikizumab compared to ustekinumab for Crohn's disease | Eli Lilly and Company
- 《从礼来32亿美金收购看自免新方向》，东方证券，2024年7月
《这个前沿靶点研发进展如何？》医药观澜，2024年7月
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