STM 封面：中山大学团队发现二甲双胍又一新作用！

二甲双胍（Metformin） 是全球广受欢迎的 II 型糖尿病治疗药物，凭借稳定的降糖作用赢得了糖尿病患者青睐。但二甲双胍的魅力远不止于此，最近因其潜在的抗衰老和抗癌作用而再次成为科学焦点。

二甲双胍的临床应用历史可以追溯到 1950 年代。经过六十余年实践验证，二甲双胍已成为治疗 II 型糖尿病的首选药物。每天全球数以百万计的患者依赖它来控制血糖。近年来，越来越多的研究表明，二甲双胍具备减缓癌症生长、改善新冠感染预后以及减少炎症反应等潜力。与此同时，二甲双胍在抗衰老领域的研究也引起了广泛关注。

抗衰老新力量：二甲双胍作用机制

尽管许多研究都证实了二甲双胍卓越的降糖能力，但其具体作用机制却一直让科学家们费尽心思。2024 年 12 月 18 日，美国西北大学的研究团队在 《科学进展》 （Science Advances） 上发表的一项开创性研究，终于为我们揭开了这一神秘面纱。

图源 [1]

研究者比较了二甲双胍和不含二甲双胍、酵母 NDI1 蛋白表达和不含二甲双胍小鼠的血糖水平。对照组小鼠的葡萄糖水平在服用二甲双胍后降低。相比之下，表达 NDI1 的小鼠二甲双胍对葡萄糖水平的降低有所改善，表明二甲双胍靶向线粒体复合体 I 来降低葡萄糖水平。

利用基因工程小鼠，研究人员首次在活体动物中直接观察到二甲双胍的作用方式：二甲双胍通过抑制线粒体复合体 I，暂时切断细胞能量供应，降低血糖水平。二甲双胍通过精妙调控特定细胞的能量代谢，影响肝脏、肠道和肾脏等器官的葡萄糖处理。

二甲双胍的这种调控方式具选择性，对健康细胞的影响较小，颇有几分「巧匠」风范。表达 NADH 脱氢酶 NDI1 的小鼠对二甲双胍产生部分抵抗，说明二甲双胍的降糖机制并非单一途径，还隐藏着未解之谜。

图 1 . NDI1 小鼠的葡萄糖稳态（图源 [1]）

衰老是机体随时间推移所经历的生理功能逐渐下降的过程，具有系统性、复杂性和异质性的特征。

在抗衰老方面，2024 年 9 月 12 日， 中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组与中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作， 在 《细胞》 （Cell） 上发表了题为 Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的研究论文。历经 8 年探索，他们发现二甲双胍不仅能够调节血糖，还能促进雄性老年灵长类个体的多种组织器官年轻化。经过 40 个月的干预研究，结果显示长期服用二甲双胍能有效减缓多器官衰老，减少牙周骨质流失和大脑皮层萎缩，并提升认知能力。进一步的研究表明，二甲双胍通过激活转录因子 Nrf2，增强细胞的抗氧化能力，从而促进多种人类细胞的年轻化，这一作用不依赖于其降糖功能。

这表明二甲双胍不仅是降糖药物，还可能成为延缓衰老的潜在药物。香港大学的研究团队进一步证实，二甲双胍的使用与较年轻的表型年龄相关，可能通过靶向 GPD1 和 AMPKγ2 等蛋白质来促进健康老龄化。该研究发表在柳叶刀子刊 The Lancet Healthy Longvity 杂志上。这些成果令人振奋，二甲双胍无疑正成为抗衰老领域的新晋「先锋」。

图 2 . 示意图（图源 [2]）

抗癌隐秘助手：NIT2 和二甲双胍

除了在抗衰老领域大显身手，二甲双胍在抗癌方面也释放出了耀眼的光芒。胃癌一直是中国乃至全球癌症种类中重要一员，其高发病率和死亡率让人忧虑。同时，治疗胃癌的手段相对有限， 化疗耐药性问题 更是常常使患者陷入绝境。

近期， 由 中山大学何伟玲（现任厦门大学医院院长）、广州大学王雄军、中山大学肿瘤防治中心张蔚菁和辽宁师范大学李国辉 领衔的研究团队 在 《科学 · 转化医学》 （STM） 上以封面的形式发表了新的研究成果。他们发现，抑癌蛋白 NIT2 在调节胃癌对化疗药物氟尿嘧啶 (5-FU) 耐药性中扮演着关键角色。当 5-FU 作用于胃癌细胞时，会导致 NIT2 被磷酸化和降解，从而使 NIT2 水平下降，促进氧化磷酸化相关基因表达，赋予胃癌细胞对 5-FU 的耐药能力。研究人员发现，二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂，竟然能有效恢复胃癌细胞对 5-FU 的敏感性。这无疑为胃癌患者的预后改善带来了新曙光。

图源 [3]

机制研究表明，NIT2 不仅通过抑制氧化磷酸化基因表达来让胃癌细胞对 5-FU 敏感，而且这一过程并不依赖于 NIT2 的酶活性。无论是野生型 NIT2 还是失活型突变体，都能够与细胞核中的 BRD1 结合，从而抑制 HBO1 复合物调控的组蛋白乙酰化，导致氧化磷酸化基因表达下降。5-FU 则可能通过激活 Src 激酶，促进 NIT2 的磷酸化和降解，打破这种抑制作用，使得癌细胞重新获得对 5-FU 的耐药性。

这一发现展现了二甲双胍在抗癌领域的潜力。当它与 NIT2 协同抑制氧化磷酸化时，能够有效增强 5-FU 对胃癌的治疗效果。这证实二甲双胍不只是出色的降糖救星，或将晋升为抗癌先锋。

图 4. 机制示意图（图源 [3]）

二甲双胍无疑是医学界的宝贵资源。它可以通过调节影响线粒体功能来稳定血糖水平，帮助数百万名糖尿病患者重拾健康；它又可以在抗衰老和抗癌治疗中发挥独特的作用，与 NIT2 等关键蛋白精彩配合，逐步突破化疗耐药性，改善患者的预后。

未来有必要在 5-FU 耐药的胃癌患者中进一步探索二甲双胍与化疗药物的联合应用。同时也应该关注二甲双胍在抗衰老领域的应用，利用其独特的分子机制来推动健康老龄化。无论是在控制血糖，还是与肿瘤抗争以及抗衰老的最前沿，二甲双胍的魔法，正在为医学的进步铺平道路。