药事纵横
细胞周期失调是人类癌症的一个共同特征。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂对细胞周期控制起着至关重要的作用，也是一个最有前景的癌症治疗领域。细胞周期蛋白依赖性激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一，是一种由细胞周期催化激酶亚基和调节亚基组成的异二聚体复合物，目前已发现11个CDK成员。CDKs调节机制依靠正向磷酸化（CDK激动激酶，CAK）和负向磷酸化激酶（Weel、Myt1），以及相关的具有驱动细胞周期的CDK-细胞周期蛋白复合物组装成的高度互连的调节机制。
Fig. 1 Cyclin-dependent kinasesfunction in cell-cycle control
目前主要的处于临床阶段的部分药物：
Ribociclib
ribociclib是由诺华开发的CDK 4/6 抑制剂，也是获得突破性疗法认证的CDKs抑制剂。在近期举行的欧洲临床肿瘤学会会议上公布了Ribociclib 的阳性后期生存期数据，使用群主分享的adisinsight数据库查询，该药物已于2016年11月分别在欧盟和美国提交Preregistration for Breast cancer (First-linetherapy, Combination therapy, Late-stage disease)，因此ribociclib或许将成继辉瑞Ibrance之后在关键的重磅级 CDK 4/6 领域，成为第二个上市销售的药品。
Ribociclib的数据表明，该药物与来曲唑作为一线药物使用，与仅使用来曲唑相比，可显著延长激素受体阳性、HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌绝经后妇女的无进展生存期。这项研究的中值无进展生存期结果尚未获得（因为该药物治疗组的好多患者仍保持健康），但来自3 期 Monaleesa-2 试验的数据显示，这款药物与来曲唑相比可能会降低疾病进展风险，或使死亡风险降低 44%，同时研究数据还显示肿瘤缩小程度明显增加，在疾病可检测的逾 50% 的妇女中，肿瘤被观察到至少缩小 30%，部分临床试验也因临床显著而提前终止。Ribociclib 也有望成为重磅炸弹级药物，诺华为其药物预测的年销售峰值为 10 亿美元（丁香园）。紧随其后的CDK4/6还有礼来的突破性药物abemaciclib。
Ribociclib合成路线(CA)：目前有关的合成报道的文献专利如下
AT-7519
AT-7519是诺华合作伙伴Astex开发的一种靶向多个CDK的小分子抑制剂。在临床前研究中AT-7159通过抑制CDK1和2在多种癌症动物模型中显示了缩小肿瘤的效果；AT-7519通过对另一种细胞周期蛋白依赖性激酶CDK9的抑制作用可以实现对RNA聚合酶II依赖性转录的有效抑制，几种肿瘤类型的存活非常依赖于某些抗凋亡蛋白（例如，Mcl-1）的细胞水平，其需要RNA聚合酶II活性来产生，并且也已经发现AT-7519在相关动物模型中诱导白血病细胞系中的细胞死亡和肿瘤缩小。
Astex在英国，美国和加拿大的多个地点进行的两个1期临床试验中研究了AT-7519作为单一疗法的不同给药方案，用于晚期实体瘤患者。 并在美国多个中心进行了AT-7519与硼替佐米联合用于多发性骨髓瘤患者的2期研究。 此外，AT7519用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的两个2期试验正在开始。诺华也具有AT-7519开发和商业化的选择权。
通过
Cas
号使用
CA
查询，目前有关的合成报道的文献专利如下：
TG02
TG02也是一种新颖的小分子，由Tragara开发，在人类癌症的小鼠模型中表现出良好的成药特性和抗肿瘤活性。可以阻断多个的信号通路，包括JAK2，FLT3，ERK5和关键细胞周期以及转录调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）信号传导途径，具有优异的药理学和药学性质，口服给药。由TG02调节的激酶途径驱动血液恶性肿瘤和实体瘤中的疾病进展和存活。
TG02定位为“first-in-class”治疗血液恶性肿瘤（确实是，笔者看不出任何端倪）。CDK抑制剂可实现在细胞周期控制（CDK1,2,4和6）、转录起始（CDK7和9）和神经元发育（CDK5）控制。与单个CDK抑制剂相比，多个CDK活性抑制途径，比如CDK1,2和9的同时抑制可以达到协同作用，即增强的抗癌活性。FLT3的过表达和突变在急性白血病中是普遍的，并且是药物治疗的靶标。
JAK2参与造血谱系中细胞的发育和成熟，驱动细胞在骨髓增生异常疾病（突变形式）中的生长和存活，并且当不突变时，有助于白血病和实体瘤中的癌细胞恶性进展。 JAK2和CDK的组合抑制剂可以有益于MM和某些实体瘤的患者。ERK5是MAP激酶家族的一个新特征成员，在MM可不依赖于Ras和Src而由IL-6独立激活。ERK5抑制剂在MM的潜在活性，可以作为一种单药和联合药物的治疗策略。
通过
Cas
号使用
CA
查询，目前有关的合成报道的文献专利如下：
PHA-848125
Milciclib（PHA-848125）是一个spectrumselective multi-kinase抑制剂，最初在CDK抑制剂项目中鉴定为CDK /细胞周期蛋白A复合物的有效抑制剂，由nerviano开发，可以抑制细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）和神经营养酪氨酸激酶受体1，对CDK2的IC50为45 nM。获得欧洲委员会和FDA授予治疗恶性胸腺瘤/胸腺上皮肿瘤的孤儿药认证。该公司目前开发进度最快的是B-RAF抑制剂，已经进行3期临床；此外还有2期的TRK/ROS/ALK抑制剂Enterectinib和临床前的PARP-1和CSF1R/FLT3/KIT等靶点药物。
通过结构查询scifinder未检索到相关合成专利信息，仅有一篇JMC文献报道。
本文转自药事纵横，转载本文仅为学习与交流，如有版权问题请联系小编删除。
