多国指南推荐 CAP 治疗方案添加大环内酯类药物，柳叶刀最新研究添证据

多项回顾性研究表明，联合使用抗生素，特别是 β-内酰胺类和大环内酯类，与单用 β-内酰胺类相比，可提高肺炎球菌肺炎住院患者的生存率 ^[2] 。目前多国指南均将 β-内酰胺类 + 大环内酯类药物推荐作为住院 CAP 患者的标准治疗，内容详见下表 ^[1,3-6] ：

表 1. 各国指南对住院 CAP 患者使用 β-内酰胺类 + 大环内酯类作为标准治疗的推荐详情

不过，以上这些指南所作出的推荐，多数是基于观察性研究和荟萃分析的结果，而不是随机临床试验的结果。鉴于欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）已经引入社区获得性肺炎 早期临床反应* 的新主要终点，并强调了此类试验的必要性，因此开展了 ACCESS（克拉霉素治疗希腊社区获得性肺炎的早期抗炎反应）试验 ^[7] 。该研究于 2024 年 1 月发表于《柳叶刀呼吸病学》杂志。

* MA 和 FDA 对于「早期临床反应」的解释为： 在治疗开始 72 小时后，使用呼吸症状严重程度评分，包括咳嗽、呼吸困难、胸痛和痰液产生的变化。

ACCESS 研究是一项 3 期前瞻性、双盲、随机对照试验 ，目的是评估 β-内酰胺类抗生素的基础上 联合克拉霉素治疗社区获得性肺炎（CAP）住院患者在治疗早期（72 小时后，即第 4 天）的获益。

● 患社区获得性肺炎、需入院治疗

● 至少有两种社区获得性肺炎相关症状（咳嗽、咳脓痰、呼吸困难或胸膜炎性胸痛）

● 满足 ≥ 2 项全身炎症反应综合征（SIRS）标准

● 序贯器官衰竭评估（SOFA）评分 ≥ 2 分

● 降钙素原浓度 ≥ 0.25 ng/mL

● ≥ 18 岁

● 标准治疗*组 + 克拉霉素组

● 标准治疗 + 安慰剂组

*标准治疗为 β-内酰胺类抗生素：头孢曲松 2 g，每天 1 次，静脉滴注；或静脉滴注 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，可以是阿莫西林/克拉维酸，或氨苄西林/舒巴坦，或哌拉西林/他唑巴坦，每天 3～4 次。

克拉霉素治疗：500 mg，q12 h，口服，连续 7 天。

主要终点为复合终点，在治疗第 4 天进行评估，要求患者满足两个条件：

● 与第 1 次访视相比，呼吸道症状严重程度评分下降 ≥ 50%，且无需改变护理治疗标准；

● 满足以下任一条标准：与访视 1 相比，SOFA 评分下降 ≥ 30%  或降钙素原发生有利改变（指与访视 1 相比，降钙素原下降 ≥ 80%，或血降钙素原 < 0.25 ng/mL）

次要终点针对主要终点的每个组成部分分别进行分析：

● 发生新的败血症事件的时间

● 治疗第 4 天时血清细胞因子水平等

ACCESS 研究的结果显示，克拉霉素组 91 名（68%）患者在治疗第 4 天达到主要终点；安慰剂组 51 名（38%）患者达到主要终点（OR = 3.40，95% CI 2.06～5.63， P < 0.0001）。

图 1. 主要复合研究终点 ^[7]

同时， 克拉霉素组第 28 天前出现新败血症的患者为 18 名（13%），显著少于安慰剂组的 32 名（24%）（HR = 0.52 [95% CI 0.29～0.93]， P = 0.026）。

图 2. 新发脓毒症随时间的进展 ^[7]

CAP 是一种以免疫麻痹为特征的疾病，伴有促炎细胞因子（如 IL-8）与抗炎细胞因子 IL-10 之间的比率下降、血中单核细胞（PBMC）产生的 TNFα 减少 ^[8] 。ACCESS 研究结果表明， 克拉霉素能逆转免疫麻痹，使 PBMC 产生的 TNFα 增多，循环 IL-10 减少，与安慰剂组相比增加促炎因子 IL-8 和抗炎因子 IL-1 0 ^[7] 。

图 3. 克拉霉素治疗对第 4 天时促炎细胞因子的变化 ^[7] （左：治疗第 4 天时 IL-10 下降 25% 以上或低于检测下限的比例，右：治疗第 4 天时 IL-8 及 IL-10 较基线下降 15% 或更少的患者比例）

既往已有多项研究表明大环内酯类作为联合用药治疗 CAP 的病死率较低 ^[8,9] ，一项 2014 年的 meta 分析也显示 ^[10] ，危重患者大环内酯类联合治疗的有益死亡风险比为 0.75（95% CI 0.58～0.96， P = 0.02，I² = 57%）。但这些研究时间较为久远，大环内酯类抗生素在 CAP 治疗中的作用似乎仍缺乏强有力的证据支持，这一类抗生素的重要性似乎也一直存在被低估的现象。

为此，Kyprianou 等学者在 2023 年开展了一项针对大环内酯类药物治疗对社区获得性肺炎（CAP）获益的全球 meta 分析。研究纳入了 1994 年至 2022 年间发表的 47 篇文章 ^[11] ，包括 58,759 例患者。

研究主要终点为大环内酯类药物对 CAP 30 天死亡率的获益，纳入 58,759 名患者。结果显示， 在 CAP 治疗方案中添加大环内酯类药物可使 30 天死亡率相对降低 35% （OR = 0.65，95% CI 0.51～0.82）。

图 4. 大环内酯类药物对 30-d 死亡率影响的森林图 ^[11]

研究的关键次要终点为 CAP 缓解率，纳入 6,465 例患者，结果发现 在 CAP 治疗方案中添加大环内酯类药物可使缓解率相对提高 23% （OR = 1.23，95% CI 1.00～1.52； P < 0.05）。

图 5. 大环内酯对 CAP 缓解率影响的森林图 ^[11]

有四项研究报道了具体使用的抗生素（阿奇霉素和克拉霉素），亚组荟萃分析显示 ^[11] ， 克拉霉素对 28 天死亡率的益处显著大于阿奇霉素 （ P = 0.04）。联合阿奇霉素的总死亡率为 22.2（806/3630），而联合克拉霉素的总死亡率为 8.8%（37/419）， 克拉霉素的优势差异具有统计学意义 （OR = 0.34，95% CI 0.24～0.48， P < 0.001）。

尽管部分研究结论互相矛盾，存在数据不足的现象，但值得注意的是，β-内酰胺类 + 大环内酯类目前仍是重症 CAP 的标准治疗 ^[1-6] ，期待未来可以开展大型 RCT 研究来进一步验证该结论。