全球首个双特异性抗体Removab（catumaxomab，卡妥索抗体），于2009年获得EMA批准在欧洲上市，成为全球第一个上市的双特异性抗体，由于商业、适应症选择、疗效、副反应等等原因最终停产退市。其发明人Horst Lindhofer博士则认为该双抗仍然具有相当大的商业价值，重建新的公司积极推动其再上市。在中国，Lindhofer博士作为凌腾医药（Lintonpharm）的联合创始人，已提交卡妥索抗体的临床试验申请，目前已获得受理。

从公司官网的介绍来看，Lindhofer博士正雄心勃勃的开启卡妥索抗体重返市场之路。在中国的临床申请可能为，恶性腹水、非肌层浸润性膀胱癌以及局部复发性结肠癌。

时过境迁，卡妥索抗体还有多少机会，小编对该品种的态度表示消极。

首先来简单了解下catumaxomab。Catumaxomab是一种mouse的IgG2a与rat的IgG2b杂合而成的双特异性抗体，通过大鼠/小鼠杂交瘤（quadroma）细胞系表达产生。

从功能上讲catumaxomab同时靶向腹腔肿瘤广泛表达的EpCAM表皮粘附因子以及CD3的双特异性三功能抗体。一方面结合肿瘤表面标记（EpCAM），一方面牵引T细胞（CD3），发挥细胞杀伤作用，也就是现在双抗领域最为常用的 T-cell Engager（T细胞衔接）技术。此外，catumaxomab保留了激动型FcrR受体结合功能而对抑制型受体保持低亲和力，故能够与DC细胞、巨噬细胞以及NK细胞结合，发挥ADCC、ADCP功能以及通过共刺激因子促进T细胞释放多种细胞因子。

尽管现在看来，这种基于肿瘤免疫治疗的分子设计是稀松平常，但是在20多年通过肿瘤免疫治疗并未受到广泛的认可和证实，这种设计是具有极强的创新精神的。然而科学的巨轮滚滚向前，最近十几年二十年，双抗技术平台以及肿瘤免疫治疗的发展，以远非当日能比。我并不看好catumaxomab此次回归之路。

硬伤很明显：

如上文所言catumaxomab是一个全鼠源的双抗（小鼠IgG2a/大鼠IgG2b），非常容易产生HAMA（人抗鼠抗体）。从此前的数据中也可以看出，在第0, 3, 7 和10 天分别进行10, 20, 50 和 150ug四次注射后，70%的患者出现了HAMA。抗体的发展从鼠源到嵌合到人源化再到全人源，目前鼠源抗体几乎已经绝迹，catumaxomab在这方面可谓先天不足。

机制有怀疑：

如前文所言，catumaxomab不但具有通过T细胞衔接发挥肿瘤杀伤功能，还具有与激动型FcrR受体结合功能，发挥ADCC/ADCP等能力。

然而目前绝大多数保留有Fc区域的双抗候选产品在设计的过程中，都选择通过突变和Fc亚型的选择弱化FcrR受体结合能力。思路不难理解，如果保留有FcrR结合和激活能力，怎么能保证所NK/巨噬细胞所介导的ADCC/ADCP功能都去杀伤肿瘤细胞，毕竟Fab的另一端连接在T细胞上，T细胞没有被消灭的风险？

CD3抗体需优化：

双抗的快速发展，不但在于结构技术平台的不断丰富，靶点之间的亲和力优化和平衡也得到了充分的认识。

对于靶向CD3的 T-cell Engager平台而言，CD3抗体的亲和力对平衡安全性和有效性有着至关重要的作用。目前认为CD3的亲和力在30-100nM比较理想，比较好的平衡了T细胞的活性和细胞因子风暴的风险。CD3亲和力大于200nM，可能会面临无T细胞杀伤活性，而小于10nM则面临着较高的细胞因子风暴风险。Catumaxomab的CD3亲和力为4.4nM，具有较高的CRS风险，此前在临床上也表现出了细胞因子风暴风险。

竞争很激烈：

目前超过100种在研的双特异性抗体，一半以上是基于同时靶向肿瘤抗原以及CD3的 T-cell Engager。

对于EpCAM/CD3靶点而言，全球范围内安进的Solitomab（基于BiTE平台）已经进入临床，亿帆医药（原健能隆）的A-337已在澳洲开展临床。而武汉友芝友的M701也在中国进入了临床阶段，对比catumaxomab其在人源化改造和CD3亲和力优化方面具有较大的优势。