主任医师、外科教授、博士生导师
中国医学科学院学部委员
现任北京大学肿瘤医院胃肠中心首席专家
消化系肿瘤整合防治全国重点实验室副主任
是国务院特殊津贴专家
政协十三、十四届全国委员会委员
民盟中央常委
兼任北京抗癌协会理事长
中国医疗保健国际交流促进会副会长
中华医学会外科学分会常委兼秘书长
国际胃癌学会（IGCA）原主席、亚洲外科学会（ASA）常委
英国皇家外科学院院士（FRCS）、英国皇家生物学会会士（FRSB）
主持国家科技支撑计划、国自然重大集成项目等30余项，以第一或通讯作者在Lancet、Science、Cell、JAMA、Nature Medicine和PNAS等高水平期刊发表论文400余篇。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖3项，获光华工程科技奖、何梁何利科技进步奖、吴阶平·保罗杨森医学医药奖等科技奖项。是国家卫生健康委突贡专家、北京学者、约翰·霍普金斯大学医学院兼职教授
Q1：Claudin 18.2作为一种新兴的肿瘤生物标志物，近年来受到越来越多的关注。首先能否请您介绍一下Claudin 18.2的发现历程及其在肿瘤发生发展中的作用？
如今，Claudin 18.2是胃癌治疗中受到高度关注的新靶点，是衔接胃癌精准诊断和治疗的桥梁。针对Claudin 18.2的研究历史，最早可追溯至上世纪末。1991年以来，RVP.1蛋白、构成紧密连接链的少突胶质细胞特异性蛋白（TJ链的OSP蛋白）和TMVCF蛋白相继被发现，这些蛋白后来也被命名为Claudin 3、Claudin 11和Claudin 5。这一系列Claudin蛋白家族的神秘面纱在1998年由日本的Mikio Furuse教授和Tsukita Shoichiro教授等人揭开，他们在鼠的单层上皮细胞的紧密连接处发现了可以与ZO-1相互作用的Claudin 1和Claudin 2蛋白，这也开始让更多人认识到Claudin蛋白家族
1-4
。
2001年，Claudin基因家族的重要成员Claudin 18及其亚型被Tomoaki Niimi等人分离并表征。其中，人体的Claudin 18基因有两个可选的第一外显子，它们为Claudin 18基因提供了mRNA剪接变异的可能性，通过选择性剪接，Claudin 18可以表达两种亚型蛋白，也就是Claudin 18.1和Claudin 18.2
5,6
。
在正常组织中，Claudin 18.2的表达非常有限，仅在胃黏膜分化的上皮细胞中表达，在其他的健康组织中均无表达。但是，在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤组织中，存在Claudin 18.2的表达，这样的特定分布使得它成为了具有吸引力的治疗性抗体的候选靶点，特别是在我们关注的胃癌领域，由于
胃癌中Claudin 18.2的阳性率可达38%
7,8
，使其成为了胃癌中的新兴生物标志物。
Q2：佐妥昔单抗在我国的获批上市标志着Claudin 18.2靶向治疗时代的到来，这对于Claudin 18.2的研究和应用具有里程碑式的意义。您认为佐妥昔单抗的获批上市对Claudin 18.2靶向治疗领域的发展有何意义？
佐妥昔单抗是全球和中国首个且目前唯一获批上市的靶向Claudin 18.2的药物
，其获批上市具有里程碑式的重要意义，成功验证了Claudin 18.2作为抗肿瘤治疗靶点的可行性和有效性。
佐妥昔单抗的获批基于它在III期临床研究SPOTLIGHT和GLOW中的优异疗效表现，两项研究分别于2023年发表于柳叶刀主刊
The Lancet
和
Nature Medicine
7,8
。这两项III期临床研究均为全球、随机、双盲、对照研究，其中，
佐妥昔单抗联合不同的化疗方案成功为既往未经治疗的局晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者带来获益，
不仅验证了其在晚期胃癌一线治疗中的临床价值，更为后续Claudin 18.2靶向药物的研发提供了重要参考和指导。
研究中，
佐妥昔单抗联合mFOLFOX6/CAPOX组的中位PFS显著长于对照组，分别达到了10.6个月和8.2个月，HR分别为0.75和0.69，
而且在大多数亚组中均体现了一致的获益趋势。在两项研究的合并分析中，
佐妥昔单抗联合化疗取得了9.2个月的中位PFS，降低了接近1/3的疾病进展或死亡风险
。在OS方面，SPOTLIGHT研究中，
佐妥昔单抗联合化疗组的中位OS达到了18.2个月，显著优于对照组（
HR
0.75），在GLOW研究中也对比单纯化疗组降低了23%的死亡风险。
合并分析中，
佐妥昔单抗联合化疗组的中位OS达到了16.4个月，相较对照组降低了接近1/4的死亡风险。
佐妥昔单抗的获批上市有力验证了Claudin 18.2靶点的可行性，未来研究者对于该靶点的靶向治疗领域的研究和开发将更有信心。基于佐妥昔单抗的成功经验，未来更多Claudin 18.2靶向药物的临床转化将得到提速，并最终使更多患者获益。
另一方面，精准诊断是精准治疗的前提，此前，尽管Claudin 18.2在胃癌中的阳性率较高，但由于缺乏针对性治疗方案，因此精准检测此前并未得到足够重视。随着III期SPOTLIGHT和GLOW研究取得突破性成功，2024版《CSCO胃癌诊疗指南》
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、《精准胃癌外科诊疗中国专家共识（2024版）》
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均推荐进行完善的病理诊断，推荐进行Claudin 18.2检测，较为成熟的检测方法是免疫组化染色。专家共识
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中Claudin 18.2阳性胃癌的定义参考了SPOTLIGHT和GLOW研究。
而如今，随着佐妥昔单抗胃癌一线治疗适应症的获批上市，将进一步推动Claudin 18.2伴随诊断技术的开发和广泛应用，有助于更精准地筛选Claudin 18.2阳性患者，从而实现个体化精准靶向治疗。
Q3：随着Claudin 18.2靶向治疗的不断发展，未来可能会出现更多新的靶向药物和治疗策略。您认为Claudin 18.2靶向治疗的未来发展方向是什么？
佐妥昔单抗在晚期胃癌一线联合治疗中展示了良好的安全性，不良反应均可控可管理。在合并分析中，最常见的不良反应为恶心和呕吐，而且多见于第一次输注期间，此后的治疗周期中逐渐减少，很少有患者因恶心或呕吐而停药。良好的安全性和耐受性提供了更多的联合治疗可能性，随着佐妥昔单抗在晚期胃癌一线治疗中逐渐站稳脚跟，未来可以尝试更进一步的新型联合治疗策略探索，进一步提高疗效。
此外，基于佐妥昔单抗取得的成功，未来新型Claudin 18.2靶向药物的开发也同样值得期待。甚至在胃癌之外，例如食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌等其他恶性肿瘤中，Claudin 18.2的靶向治疗潜力也同样值得探索。
佐妥昔单抗的成功不仅是该靶点探索之路中的重要里程碑，更是开启未来更多可能性的钥匙，我们期待Claudin 18.2的精准之光在未来惠及更多肿瘤患者。
1.Briehl MM, Miesfeld RL. Mol Endocrinol. 1991;5(10):1381-1388.
