【收藏】依安凡 阿法骨化醇——常见问题解答

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19世纪70年代，研究人员发现维生素D需要首先经过肝脏与肾脏两步转化（羟化）后才具有生理活性，而肾脏受损的患者无法实现这一转化，从而导致肾性骨病。

肾病领域的专家咨询丹麦LEO制药能否研发一种活性维生素D，治疗肾性骨病。丹麦LEO接受了这一挑战，并提出一个新的想法，就是替代“肾脏的工作”，在1α位上加一个羟基，其余的工作交给肝脏完成，这一化合物就是阿法骨化醇，也就是今天的依安凡。1978年，依安凡阿法骨化醇软胶囊在英国首次上市。

为了能够防治新生儿及儿童的钙代谢紊乱性疾病，更便捷的服用阿法骨化醇，丹麦LEO独家研制了滴剂剂型，依安凡滴剂服用更方便，剂量更精确。

依安凡阿法骨化醇临床应用近40年，我们常会被问到关于其应用、安全性和存贮等方面的问题。下面我们对常见的问题和解答总结如下！

普通维生素D与阿法骨化醇的剂量不能直接换算，原因如下： 

1）普通维生素D在体内需要经过两部活化，第一步经肝脏转化为25(OH)D3，此步转化不受调控；第二步经肾脏转化为1,25(OH)2D3，此步转化受到严格调控，受体内1,25(OH)2D3水平、PTH水平、血钙、血磷水平等诸多因素影响；同时不同个体间的肾脏1a羟化酶活性不同，转化效率也不同。因此，普通维生素D转化为活性维生素D的程度不固定，转化率无法确定，无法进行剂量换算。

2）阿法骨化醇在体内仅需经肝脏一步羟化即可转化成活性的1,25(OH)2D3，且此步转化不受调控，因此阿法骨化醇属于活性维生素D类似物，与骨化三醇是等效的，可以等剂量互换。 

综上，普通维生素D与阿法骨化醇的剂量不存在换算关系。

1. 代谢途径不同：普通维生素D在体内需要经过肝、肾两部活化，而阿法骨化醇在体内仅需经肝脏一步羟化即可转化成活性的1,25(OH)2D3；

   
   

2. 起效时间不同：阿法骨化醇经肝脏转化为活性的1,25(OH)2D3的速度很快，而普通维生素D需要肝、肾两步转化，且肾脏转化速度较慢，因此阿法骨化醇起效较普通维生素D快；

   
   

3. 适应症不同：阿法骨化醇由于无需肾脏激活，因此可以治疗肾性骨病、维生素D抵抗性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病等肾脏1a-羟化酶缺陷性疾病，而普通维生素D由于起效完全依赖于肾功能，因此无法治疗上述肾1a-羟化酶缺陷性疾病。

   
   

4. 治疗剂量不同：由于普通维生素D需要经过肝、肾两步转化，且肾脏转化受体内1,25(OH)2D3水平、PTH水平、血钙、血磷水平等诸多因素影响，同时存在个体差异，因此其活化比率不确定，无法制定确切的治疗剂量，且只有大剂量下才有效，其目前的用药剂量是在流行病学基础上得出的经验剂量，无法做到个体化治疗。而阿法骨化醇仅需肝脏一步即可转化为活性维生素D，此步转化不受外界因素影响，只有肝硬化晚期才会显著下降，因此阿法骨化醇与骨化三醇是等效的，可以等剂量互换。其剂量是在充分、严谨的临床试验基础上，根据不同年龄、体重计算出的个体化治疗剂量。

   
   

5. 半衰期不同：阿法骨化醇半衰期为36小时，而普通维生素D为29天。由于维生素D属于脂溶性维生素，无法通过洗胃快速清除，因此一旦出现高钙血症，只能依靠机体自身代谢机制清除，而阿法骨化醇仅需停药一周左右时间即可清除，普通维生素D则需数月才能消除。

   
   

1. 根据新儿科临床专家的普遍反映，按照目前我国指南推荐的维生素D预防性补充剂量（500 IU），前来复诊的新生儿体内维生素D含量普遍低于正常水平；

   
   

   
   
   

2. 目前WHO不推荐对儿童常规补充维生素A，除非明确存在维生素A缺陷或夜盲症；鱼油或伊可新为浓缩的维生素A制品，正常儿童长期服用，易发生维生素A中毒，会导致颅内压增高、骨痛、软骨病、斜视、多汗、振颤等不良反应，影响孩子正常发育；

   
   

3. 通过依安凡®替换伊可新，可以有效提高儿童体内维生素D至正常水平；

   
   

4. 依安凡®仅需在肝脏一步羟化即可转化为活性维生素D，无需肾脏激活，因此对儿童肾脏无损伤，并且起效更快，疗效更显著，更适合儿童常规预防性用药。

   
   

5. 目前权威指南或文献中尚未明确活性维生素D与普通维生素D的转换剂量，针对普通儿童预防性用药，可以参考阿法骨化醇生理需要量，即0.04-0.08 ug/kg/d，该剂量与说明书中的儿童起始剂量相当。根据新生儿科的用药经验，起始剂量往往不足，可以根据生化指标（血钙、25-(OH)D3、碱性磷酸酶）及症状表现（多汗、枕秃等）调整到最佳剂量。通常情况下，用药一个月后，维生素D水平即可恢复正常。

   
   

6. 依安凡®安全性良好，在已处方的数千例儿童中，尚未发现高钙血症等任何不良反应；

   
   

7. 依安凡®滴剂口服方便，剂量调整更精确，儿童服药依从性更高。

综上所述，依安凡®滴剂相比伊可新更有效补充儿童体内维生素D不足，无安全隐患，并且服药更方便，是儿童预防性补充维生素D的更优选择。

丹麦LEO制药于1974年购买了阿法骨化醇化合物专利，并于1978年全球首次上市阿法骨化醇类制剂——依安凡®（阿法骨化醇软胶囊），因此依安凡®是全球首家专利药品，即原研产品。

1. 药物的吸收分为两个阶段：首先，药物从剂型中释放溶出；然后，药物通过生物膜吸收。前者主要与剂型有关，后者主要受生理因素影响。

   
   

2. 溶液剂型本身无需溶解，药物直接释放，速度最快，所以吸收效果最好。而其他剂型首先要经过溶解，然后药物才能释放出来。且固体剂型的附加剂如粘合剂、崩解剂、赋型剂等会干扰药物成分的吸收，降低生物利用度。

    

3. 口服剂型药物的吸收情况一般用生物利用度来表示，各种剂型的大小顺序是：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。

    

因此可以认为，阿法骨化醇滴剂相比其他口服常释剂型（片剂、胶囊剂），具有口服吸收速度快、生物利用度高的优势。但缺乏具体的数据比对。

1. 阿法骨化醇在体内吸收后，迅速转化为1,25(OH)2-D3，后者发挥调节血钙的作用。单剂量给予阿法骨化醇之后8-12小时，1,25(OH)2-D3血清浓度达峰，1,25(OH)2-D3的半衰期为35小时左右。因此，每日单次给药即可满足治疗需要。

   
   

2. 高钙血症的发生与给药剂量有关，而与给药次数无关。由于每滴的体积存在微小差异，分次给药会增加剂量的差异，从而导致疗效不佳或安全性问题的风险加大。

综上，根据依安凡®滴剂的药代动力学和剂型特点，单次给药的疗效及安全性最佳。

依安凡®滴剂与胶囊的药物成分相同，因此作用机制也相同。差别在于：

1. 滴剂吸收更迅速，起效更快；

   
   

2. 滴剂口感良好（微甜），直接口服，舒适方便，依从性更高，更适合儿童服用；

   
   

3. 滴剂单位剂量更小（0.1 ug/滴），剂量调整更灵活，药物过量的风险更低，安全性更高。 

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