芯片上的肾，芯片上的人

MEMS · 公众号 · · 2017-07-19 00:00

正文

科学家尝试在小小的芯片上构建一个个简化的人体器官，用于对疾病的机理以及药物的安全和有效性进行研究。科学家认为，长远的目标是把各式各样的器官芯片整合到一起，得到“芯片上的人”，以便更精细地研究各类疾病及药物。

任何药物，在被用于治疗人的疾病之前，都需要经过很多个阶段的试验，对药物的安全性和有效性进行评估。这些试验目前几乎都会先在实验动物上进行，在通过了安全和有效性的评估之后才会进一步推进到人上。这样一种策略无论是在经济成本、时间成本还是有效性上都存在一定的缺陷。

在过去的近十年间，科学家开始尝试在小小的芯片上构建出一个个简化的人体器官，用于对疾病的机理以及药物的安全和有效性进行研究。这种方法一旦走向成熟，将会拥有前一种方法无可比拟的优势。美国的科学家最近在这个领域有了新的进展，他们设计研发出了一张“肾脏”芯片，研究结果发表在了《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上。随着这个领域的飞速发展，也许未来有一天我们将能够在方寸之间构建出一个人体。

从动物到人

即使抛开经济成本和时间成本不谈，无论是对疾病机理的研究还是药物研发，这种“先动物再人体”的方法都存在一些难如人意的地方。一方面，实验动物和人在解剖结构、新陈代谢、寿命长短等诸多方面都有所不同，因此即使某种药物在实验动物上对一种疾病有疗效，也并不一定在人体上就会有类似的效果。制药企业投入巨资研发出在动物实验上有效的药物，推进到临床试验阶段后效果不理想的情况可以说比比皆是。同样的，一种药物在动物实验中没有表现出副作用，并不一定就意味着在人体上不会产生不良影响。

另一方面，某些疾病（比如糖尿病）在不同性别、不同种族的人群中患病率存在着一定的差异，不同性别、不同种族的人群对同一种药物的反应也有可能存在不同。在动物实验中这种差异性往往无法得到体现：为了简化问题的复杂程度，以便更容易理清实验数据得出结论，这些动物实验使用的几乎都是“从一个模子里倒出来”（相同的遗传背景）的动物。即使是性别这样一个相对容易控制和实现的差异，相当长的一段时间以来在很多动物实验中也没有得到足够的重视。

为了避免雌性实验动物因为生理周期等原因导致的激素水平波动可能产生的影响，很多药物实验使用的都是雄性动物。后来的研究发现，一些通过了动物和临床试验并最终推向市场的药物对女性病人的效果不如男性病人好，有的甚至会对女性病人产生不良影响（对男性则没有）。毫不夸张地说，在研究疾病的机理以及评估药物的安全和有效性方面，实验动物虽然目前扮演着难以替代的角色，但这些动物和人之间仍然有着千差万别。

在保证不降低安全和有效性标准、遵守医学伦理要求的前提下（很显然，不能简单粗暴地直接把药物在人上进行试验），如果有实验方法能够绕过动物实验这个环节，直接针对人进行疾病机理的研究和药物研发，无论对基础医学还是临床医学的进步都将会有很大的益处。

多家科研机构正在尝试把多个芯片器官整合到一起，得到一个“芯片上的人”。

芯片上的肾

在这项新的研究成果中，这张芯片严格意义上来说其实还算不上是一颗肾脏，因为从结构的完整性上来看，这张芯片并没有囊括肾脏的所有结构，从功能性上来看，这张芯片也没有囊括肾脏的所有功能。但是这项研究在芯片上重现了肾脏完成其功能所必需的一项活动：过滤。

以尿液的产生为例，血液在进入肾脏后会在肾脏的基本过滤单位肾小体中进行过滤。肾脏中有数百万个肾小体，它们以一种“人多力量大”的方式各自贡献自己的绵薄之力，帮助从血液中过滤掉各种代谢废物。这种过滤活动有一定的选择性：各类小分子物质能够被过滤掉，而各类大分子物质（比如蛋白质）和血细胞则不会。被滤出的部分在经过进一步的处理之后就形成了尿液。

这个选择性的过滤界面主要由三层构成，第一层是血管细胞（内皮细胞），第二层是一种有较大通透性的膜（肾小球基膜），最外一层是一类叫做足细胞的细胞。如果把这个由三层结构组成的过滤界面看成一个“筛子”，那么它的“网孔”的大小在很大程度上是由最外层的足细胞决定的，因为这些细胞会伸出很多不规则的突起，包裹住第二层的膜，只留出一些很小的间隙，供小分子物质通过。

利用材料科学、干细胞研究、药物学等多个领域的技术和方法，哈佛大学的科学家制造出的这张芯片长宽不足2厘米。他们在这张芯片上构建起了一个由三层结构组成的类似界面，使在更接近人体的条件下研究这种过滤过程成为了可能。

这张芯片的原理和结构非常简单。整张芯片由两条通道、一层膜，外加两个“气压舱”构成。科学家首先使用材料科学领域的技术手段在两块柔性材料上各“挖”出了一条显微级、类似露天水渠的通道，其中一条的横截面尺寸为1mm×1mm，另一条更小，只有1mm×0.2mm。这两条通道被面对面地上下叠在一起，中间仅仅被一层超薄、具有一定通透性的膜所隔开（由于两条通道都是“露天”的，因此如果去掉这层膜，两者将会联通）。

一方面这层膜为细胞的生长提供了支撑，另一方面，由于膜上的网孔较小，也使位于一侧的细胞无法穿越到另一侧。两条通道在芯片上的入口和出口分别与一根导管相连，彼此独立，从而使这张膜成为两条通道之间唯一能发生物质交换的界面。

为了更好地模拟人体的生理环境，科学家还在通道两侧各“挖”了一个“气压舱”，“气压舱”与一个抽气/泵气装置相连。抽气/泵气装置会周期性的抽气/泵气，降低/升高“气压舱”里的气压。由于整张芯片是由柔性材料制成的，因此当“气压舱”里的气压周期性的降低/升高时，这个过滤界面会出现周期性的拉伸/收缩，这种伸缩很好地模拟了在人体内由于心脏搏动导致的血压的周期性变化。

有了这样一个“基础设施”，科学家随后需要做的就是在上面“种”细胞：在一条通道里“种”血管细胞，在另一条通道里“种”足细胞，来模拟人体中这个过滤界面的细胞分布情况。在两种细胞中，内皮细胞比较容易获得，而足细胞则一直以来没有找到高效（在保证“纯度”高，或者说其它细胞“污染”小的前提下）的制备方法。最后科学家决定使用一种叫做诱导多能干细胞的细胞来“生产”足细胞。

这是一种用成年动物的体细胞“改造”出的干细胞，只要为它们提供必要的化学分子刺激，这些干细胞就可能分化成各式各样不同的细胞。虽然研究人员此前就曾经尝试过用诱导多能干细胞来“生产”足细胞，但效果一直都不太理想。这一次，研究人员在前人研究的基础上通过各种尝试发现了一款“分子鸡尾酒”。按照特定的顺序为诱导多能干细胞提供这种“分子鸡尾酒”，这些细胞就能“转变”（分化）成为足细胞。在把两种细胞“种”到通道里之后（足细胞的一部分“分子鸡尾酒”是在细胞被“种”到通道上之后加的），科学家会分别用不同的培养液对这两条通道进行灌流，让它们始终都处在“细水长流”的状态下，源源不断地为细胞提供营养，并同时模拟人体中的血液流动，这样便得到了一张“肾脏”芯片。

科学家随后对这张芯片进行了各个方面的检测，评估它是否能够很好地模拟出肾小体的过滤作用。研究结果发现，这张芯片上的两种细胞在各项指标上都与肾脏中的两种细胞非常相似。进一步的功能性检测发现，上方的通道（血管细胞一侧）中流动的小分子物质能够穿过界面流入下方的通道（收集尿液的一侧），而大分子的蛋白质则不能，这与真正的肾小体中发生的选择性过滤过程也非常相似。

由于这张芯片在诸多方面都能很好地模拟肾小体的过滤作用，科学家随后便使用它来模拟研究药物对肾脏的毒副作用。研究人员向上方通道的灌流液中加入了一种叫做阿霉素的抗肿瘤药物，模拟病人接受这种药物静脉注射的过程。一段时间之后，显微镜成像实验发现芯片上的两种细胞都出现了损伤，并且损伤的程度与使用的阿霉素的计量存在正相关，药物使用的计量越大，损伤的程度就越大。这种损伤还直接导致了这张芯片的选择性过滤功能出现了问题。在灌流了药物之后，一些大分子的蛋白质也能从芯片的一侧穿透到另一侧了。

所有这些结果都表明，这种芯片能够忠实地模拟肾小体的过滤功能，用于研究肾脏的功能、各类肾病以及对相关药物进行评估。

芯片上的肺

领导这项研究的是哈佛大学的生物工程学家唐纳德·英格伯（Donald Ingber）。他是该校怀斯生物启发工程研究所的所长。一直以来，他的实验室都是世界上“芯片器官”研究领域的引领者，已经研发出了多种器官芯片，其中最引人注目的，也是世界上第一款器官芯片，是一张芯片上的肺。

这颗肺芯片和上文的“肾脏”芯片原理类似，也是一层薄膜分隔开两个微通道，其中一个通道中被“种”上了肺泡细胞，另一个通道中“种”上了血管细胞。同样的，这张肺芯片上也有帮助芯片周期性拉伸/舒张的抽气/泵气装置，以模拟呼吸过程。在这张肺芯片工作的时候，科学家只需给一个通道（肺泡细胞一侧）通空气，另一个通道通培养液，就能模拟肺部的气体交换过程。

英格伯实验室的科研人员随后以这张肺芯片作为平台进行了一系列的研究，证明这种肺芯片在未来将会有非常广阔的应用前景：当在给肺泡一侧的通道通的空气中加入细菌时，如果在给另一侧通道通的培养液中加入一种白细胞（嗜中性粒细胞），这些白细胞就会“发现”有细菌入侵，随后穿过薄膜进入肺泡细胞一侧（肺芯片薄膜上的孔比“肾脏”芯片的大，白细胞能够穿过），攻击并吞噬掉入侵的细菌，这个实验证明这张芯片在未来可以用于肺部细菌感染方面的研究；当在给肺泡一侧的通道通的空气中加入极细的颗粒物时，有一些极细颗粒物会穿过薄膜，进入血管一侧的通道中，这个实验说明这张芯片未来可以用于大气污染对人体健康的危害方面的研究；科研人员还使用这张芯片成功模拟了一种抗癌药物对肺脏造成损伤导致肺水肿的过程，甚至进一步筛选出了一种能够减弱这种副作用的药物……

除了肺芯片和“肾脏”芯片之外，各式各样的器官或者组织芯片近年来正从英格伯的实验室中源源不断地涌现出来，包括肠芯片、骨髓芯片、血脑屏障芯片等。除此之外，他的实验室还尝试在这些微小的芯片上搭载各类显微的测量元件（比如测量细胞电活性的元件），帮助科学家更加精细地研究芯片上的细胞和生理过程。毫不夸张地说，他的实验室是一座芯片器官的工厂。

这项研究的领导者，哈佛大学的生物工程学家唐纳德·英格伯。

芯片上的人

人体是一个由多个器官组成的高度复杂的系统。各个器官之间并不是相互独立的，而是会相互影响的。一个器官如果出现了问题，很有可能其他很多器官都会受到不良的影响。以心脏为例，如果一个人的心脏功能出现了异常，影响到了给全身的供血，那么很多脏器的正常功能都可能会受到影响。

出于这种复杂性，研究任何一种疾病或者检测任何一种药物的安全和有效性，最理想的情况都是在一个完整的人上进行实验。随着科研人员研发出各式各样的器官芯片，很多科学家认为接下来的一个长远的目标是把这些器官芯片整合到一起，得到一个“芯片上的人”，以便更加精细地研究各类疾病以及研发药物。当这种方法足够成熟之后，相关研究也许就可以跳过动物实验这个环节，直接在这个“芯片上的人”上进行。

有的科研机构已经行动了起来。美国军方的国防高级研究项目局已经为英格伯所领导的怀斯生物启发工程研究所提供了三千七百万美元的经费，尝试将10张不同的人体器官芯片整合为一个系统，更好地模拟人体的各项生理活动。此外，美国能源部下属的劳伦斯利弗莫尔国家实验室、麻省理工学院等机构也都在尝试整合各种器官芯片。

要实现“芯片上的人”这样一个宏大的目标，科学家们除了需要研发出更多的器官芯片之外，还面临着很多挑战。有两个问题目前看来是最难解决的。一个是如何协调好各个器官芯片的代谢活动，使整合起来的系统尽可能地接近人体，只有做到了这一点，“芯片上的人”上所获得的实验结果才会对药物研发和疾病治疗方面的研究更有指导意义。另一方面，由于不同器官芯片上培养的是不同的细胞，因此所使用的培养液也是各不相同的。当把不同的器官芯片整合到一起时，这些不同的器官芯片必然会被置于一个共用的“循环系统”下，如何解决不同的器官芯片各不相同的培养液需求？这也将是一个非常棘手的问题。

考虑到目前研发出的器官芯片还数量有限以及上述重重困难，科学家在短期内构建出“芯片上的人”的可能性目前看来还比较小。但即使是在目前的技术水平上，器官芯片也将很快能够在部分医学领域中大显身手，比如上文中提到的使用“肾脏”芯片评估药物的毒副作用，以及利用肺芯片筛选药物等。

另一个很快可能获得应用的领域是个体化医疗。两个患有同样一种疾病的病人，即使性别相同，年龄相似，甚至哪怕是兄弟或者姐妹，由于个体（遗传的以及生活、工作环境累加的非遗传）的差异，疾病对身体的影响都可能会有很大的不同。理论上来说，科学家已经能使用“你”的细胞，制造出一张“你”的器官的芯片，以此来寻找最适合“你”的药物或者治疗方法。这种精准的诊断和治疗方法毫无疑问将会极大地提高药物和治疗的效率。

“芯片上的人”离我们或许还比较遥远，但人人都有一张自己芯片的时代或许正在越来越近。