环球视野，深度视角
前两天，我们聊Akoya的时候提到过，空间蛋白组学入选Nature的《Method of the Year 2024》。
我们，算是关注这个领域比较多的了。
遗憾的是，国内的企业关注的不够。
原因是多方面的，比如我们平台定位、国内企业低调和公开资料不足等等多方面的。
其实国内做空间蛋白组学的公司，还是有的。
比如，
与Akoya战略合作的阔然生物，走自研路线的佰诺全景和艾克发等等。
有意思的是，佰诺全景和艾克发都是注册于2018年，还都在北京，这不能不说是一种神奇的缘分了。
然而，自研线的两位都是采用TSA技术（Tyramide Signal Amplification，酪胺信号放大）利用辣根过氧化酶（HRP）对靶蛋白进行高密度原位标记，提高检测的灵敏度，大幅提高信噪比。
TSA信号不受微波法影响，并能在抗体去除后保留信号，同时由于共价键结合方式，荧光探针结合稳定。
在微波法处理后，即可进行下一轮染色检测，无需担心上一轮染色中抗体的干扰。
好处是技术成熟、灵敏度高，做个5靶、7靶没啥问题。
当然也不完美，每次只能检测一个靶标，速度慢了点。
这里还有个更为重要的问题：信号串扰。
由于每次染色都必须使用不同的荧光染料，并且在最后一起成像，就非常考验荧光信号拆分的水平。
本身荧光信号就有一定的重叠串扰，这就影响了检测准确性。
并且，只有TSA路线，是不是单调了点？
难道国内就没有像Akoya那样走AOC（Antibody Oligo Conjugate）路线的mIF（mIHC）技术吗?
必须有。
最近一段时间，有个叫CAD-HCR的技术浮出了水面。
Computer-aided design of reversible hybridization chain reaction (CAD-HCR)，即计算机辅助设计杂交链式反应。
该技术由同济大学朱小立教授团队开发，2022年相关技术发表于《Science Advances》。
原理并不复杂。
第一步，带有oligo的标记抗体与靶蛋白结合，一般3个一组；
第二步，加入两种带有发卡结构的oligo H1和H2，其中H1能够跟标记抗体的oligo序列结合，H2携带有荧光基团；
第三步，加入引发链，hairpin结构打开，H1和H2结合自组装并延伸行程连接体，随后进行成像；
第四步，洗脱，加入Washer oligo与H1H2竞争性结合，本轮结合在标记抗体上的H1和H2连接体随之解体，荧光被祛除；
重复以上步骤可以得到3xN种靶标的检测结果。
我们从以上步骤可以得到一些很有意思的信息：
第一，H1和H2组成的连接体包含多个H2-荧光集团，可以对信号进行放大，此方法理论上灵敏度更高；
第二，该方法采用循环成像，理论上只要洗脱足够轻柔，检测的靶标可以是无限；
第三，如果引入的荧光基团增加，每一轮通量还可以提高；
这里还有第四点，
这货的方法其实是可以检测核酸的，把标记抗体换成标记oligo就可以了。
当然，这只是文章里面的，一般没有商业化也就只能是文章里的，说是转折点纯粹胡扯。
好在，CAD-HCR技术商业化了。
这套体系目前看来已经被榕嘉生物商业化，并且有了成套的设备、试剂和软件系统。
而且，似乎有了改进。
根据相关公众号文章介绍，
该产品一轮可检测5靶标。
还记得咱们前面提到的文章中这个数量是多少么？3个。
在这说明产品还在升级迭代，还在不断进化。
榕嘉把这套系统称之为“远见”（Foresight），呃，就是不知道美国Foresight Dx会不会有意见...
当然，在国内肯定没问题，如果出海实在不行换个名字就是。
别的不说，这条技术路线的空间蛋白组学工具这块在国内确实是个空白点，榕嘉布局这个市场是有一定远见的。
只是，从个人角度来看，在商业化初期需要有一定的标杆性客户和标杆性应用。
不知道榕嘉准备怎么做？会布局服务商吗？还是直接交给客户？
顺便提一嘴，榕嘉是上市公司润达医疗的下属控股公司（本来我以为是小公司，是我冒昧了...）。
我猜有人会问，那华大智造家的MGISEQ-2000 FluoXpert不是AOC的路线吗？
确实不是，但也不是传统的TSA路线。
不同点是每一轮有两种荧光信号参与成像，也就是每轮2靶标，并且在检测完之后洗脱去除。
而且这两种荧光的波长相距较远，产生串扰的几率更低。
因此，也可以做到较高的重数。
回到远见Foresight上来，目前的水平似乎还不是他的极限。
根据公开信息，这货还有个二代的FLUCO版本（我还没看明白），可以极高的提升靶标家测效率。
当然，在这也许在目前不是最紧要的。
远见Foresight要被接受，要么从科研端入手快速累积一批科研文章出来，证明在解决科学问题上的能力；要么从临床端入手拿下几个IVD证来，证明在临床应用上的实力。
这都不简单。
我有个馊主意，要么先从科研文章上来，发1分的文章返还10%的试剂费，发10分的全免，20分的直接倒贴怎么样？
不管怎么说，我们看到了中国的单细胞的寻因、新格元、墨卓和M20的涌现，现在，也许到了中国空间蛋白组学涌现的时候了。
至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！
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